一种供应不足的关键癌症药物的新来源：基因改造的酵母

一种供应不足的关键癌症药物的新来源：基因改造的酵母一个国际研究小组证明，经过改造的酵母细胞可以合成生产关键的癌症药物--长春碱（vinblastine）。在2019年的整个夏季和秋季，一些癌症患者的治疗被打断了。原因是缺乏关键的化疗药物长春碱和长春新碱（vincristine），这些药物用于治疗几种形式的癌症。这些药物是从长春花植物的叶子中提取的，没有替代品。长春碱（又称长春花碱）是一种由该植物的活性成分文多林和长春质碱组成的化合物，可以抑制癌细胞的分裂。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1322627.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1322627.htm

科学家开发出一种通过肠道淋巴系统被人体吸收的新抗癌药物

科学家开发出一种通过肠道淋巴系统被人体吸收的新抗癌药物来自密歇根大学的一个研究小组正在开发一种新的抗癌药物，它通过肠道的淋巴系统而非血管被吸收。这使得它有可能避开导致耐药性的分子信号通路，并与此同时提高抗癌能力并减少副作用。在今日（2022年8月17日）发表在《NatureCommunications》上的一项研究中，研究小组报告了一种新型激酶抑制剂，它能显著减少疾病、限制毒性并延长患有骨髓纤维化（一种急性白血病的前兆）小鼠的生存期。他们设计的口服药物LP-182同时还能针对磷酸肌醇3-激酶（也称为PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（称为MAPK）。两者都是驱动高比例癌症的分子信号通路。在癌症治疗中经常使用组合疗法来针对不同的癌细胞弱点。然而由于这些药物在体内循环并以不同的速度被吸收和清除，维持每种单独药物的正确治疗平衡可能是一个挑战。密歇根大学医学院RogerA.Berg放射学研究教授、论文的第一作者BrianD.Ross博士称，将每种药物维持在有效的必要浓度同时又要限制药物的毒性和副作用这件事尤其棘手。如果不能取得这种平衡就会损害药物组合的抗癌效果并可能导致耐药性--因为PI3K和MAPK的串扰可以激活下游途径来抵制治疗。即使一种药物阻断了一种途径，另一种途径也能提供一种逃逸的生存途径来补偿并继续生长。跟传统的口服药物不同，这些药物通常被设计为迅速吸收到血液中，治疗骨髓纤维化小鼠的科学家发现，LP-182首先被肠道的淋巴系统吸收。淋巴系统作为一个储存库，将药物跟身体的其他部分分开并随着时间的推移逐渐将疗法释放到一般循环中以此将药物浓度维持在最佳治疗水平。Ross说道：“在治疗窗口内，我们能保持对两种不同途径的靶向抑制，这两种途径是相互对话的。这证明了将抗癌药物直接送入淋巴系统的可行性，这为改善癌症治疗效果和减少药物本身的副作用提供了巨大的新机会。”在骨髓纤维化中，骨髓中形成了过多的瘢痕组织，而这会破坏正常的血细胞生产。过度活跃的分子信号传导会导致恶性干细胞增殖、广泛的纤维化、脾脏肿大及进行性骨髓衰竭。该疾病通过淋巴组织扩散，这也是癌症转移的一个常见途径。这意味着Ross和他的团队的发现可能会提供新的策略来防止癌症扩散。此外，Ross称，由于肠道的淋巴系统藏有人体一半以上的免疫细胞，该研究的结果可以为治疗其他疾病提供方法。Ross和他的同事们将继续扩大LP-182的临床前研究，并打算在人类骨髓纤维化患者中进行一期临床试验。另外，正在开发更多的淋巴靶向激酶抑制剂将用于治疗实体肿瘤--包括乳腺癌、脑癌、胃肠癌和胰腺癌及狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305551.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305551.htm

科学家在突破性基因研究中设计出含有50%合成DNA的酵母菌

科学家在突破性基因研究中设计出含有50%合成DNA的酵母菌实验室培养皿中生长着24,000个酵母菌群，每个菌群都能产生不同的色素，从而创造出一件艺术品AleksandraWudzinska，纽约大学朗贡医疗中心博克实验室；细胞出版社提供世界上第一个完全人工合成的生物体诞生于2010年，此后数年经过不断调整，使其能够自行生长和分裂，甚至移动。但这种生物和其他类似生物都是细菌，它们的基因组非常简单，只有一条染色体。其他科学家一直在努力创造更复杂生命形式的合成版本，包括合成酵母项目（Sc2.0），他们的目标是创建一个完全合成的酿酒酵母基因组，这将使它成为第一个人造真核生物--包括所有植物和动物在内的一大类生命。酵母将其DNA包在16条染色体中，该项目之前已经合成了其中的6条。在新一批研究中，Sc2.0科学家又增加了8条染色体，并进行了一系列实验，探索酵母的生物学特性，以及在合成版本中可以安全地做出哪些改变。对基因组的主要改动之一是删除大段重复的DNA。这些区域并不特别编码任何东西，但它们会相互重组，导致结构发生重大变化。研究小组表示，通过删除这些区域，他们可以更好地控制基因组，使其更加稳定。含有31%合成DNA的酵母细胞在另一项研究中，研究人员创建了一个全新的染色体，其中含有编码转运核糖核酸（tRNA）的DNA片段。研究小组说，这些DNA序列很容易出现不稳定的情况，因此把它们从基因组中通常的位置剪切出来，放入自己的染色体中，也有助于提高整个基因组的稳定性。其他研究小组将酵母的生存能力推向了极限，他们对染色体的结构进行了重大改变，如将染色体融合在一起、将染色体的"臂"倒置或故意将染色体折叠得不正确。他们发现，酵母细胞能够承受的变化程度令人惊讶，而且仍然能够茁壮成长。接下来，Sc2.0科学家开始将尽可能多的合成染色体组装到一个活的酵母细胞中。他们采用了一种渐进技术，即用每种酵母菌都带有一条合成染色体的菌株进行杂交，然后挑选出获得了父母双方变异的后代。通过世代重复这一过程，他们最终得到了含有6.5条合成染色体的酵母菌株。最后，他们利用在该项目中开发的一项新技术，将另一条染色体替换到这一菌株中，从而得到了基因组由7.5条合成染色体组成的酵母菌，这意味着它是第一个合成DNA超过50%的菌株。尽管科学家们花了15年时间才行至半路，但他们预测后面的工作将一马平川，只需再花一年时间，他们就能培育出100%合成的酵母菌株。最后两条染色体已经合成，有望在未来几个月内发表论文。之后就是繁琐的编辑和调试工作，以确保酵母仍能存活。这个项目的成果-完全合成的酵母菌株对世界的帮助远比你想象的要大得多。目前，酵母不仅能生产食物，还能生产抗生素、药物、生物燃料和一系列其他有用的分子。可以对酵母进行改造，使其更有效地进行生产，或扩大其生产范围，以解决其他重大问题。这项研究的10篇论文发表在《细胞》、《分子细胞》和《细胞基因组学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396821.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396821.htm

科学家引导磁性细菌进入肿瘤以植入抗癌药物

科学家引导磁性细菌进入肿瘤以植入抗癌药物希望利用细菌的抗癌能力的科学家们取得了不俗的进展，其证明了磁性形式的微生物如何能够被推进肿瘤。这本身就是一个有希望的突破，但通过先进的工程技术，该团队希望能进一步增强其抗肿瘤效果。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1331069.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1331069.htm

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响荧光图像显示细胞核（紫色）中有正常的核小体（亮橙色），周围有肌动蛋白丝（深蓝色）。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供核糖体生物生成是最基本、最耗能的细胞过程之一，它是制造所有蛋白质的细胞机器的形成过程。对于癌细胞来说，这一过程至关重要。斯托沃斯医学研究所（StowersInstituteforMedicalResearch）最近在《eLife》杂志上发表的一项研究筛选了1000多种现有的抗癌药物，以评估它们如何影响核仁的结构和功能，核仁是制造核糖体的无处不在的细胞器。"所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，因此它们必须制造核糖体，而核糖体本身也是蛋白质复合物，"第一作者、研究员詹妮弗-格顿（JenniferGerton）博士实验室的研究专家塔玛拉-波塔波娃（TamaraPotapova）博士说，"在癌细胞中，核糖体的生产必须处于超速状态，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。"正常核仁及其在化疗药物抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶后的极端应激状态图解。图片来源：斯托沃斯医学研究所马克-米勒和塔玛拉-波塔波娃提供核小体是细胞核的一个特殊部分，它容纳核糖体DNA，核糖体RNA的产生和核糖体的组装主要在这里进行。核小体的外观差异很大，是这一过程总体健康状况的直观指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变化的方法，并询问化疗药物如何影响核小体，从而导致核小体应激。格顿说："在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核小体的外观，还确定了导致核小体形状不同的药物类别。这使我们能够根据核小体的外观创建一个分类系统，成为其他研究人员可以使用的资源。"由于癌症的特征是无节制的增殖，现有的大多数化疗药物都旨在减缓这种增殖。"我们的逻辑是，观察这些药物是否有意或无意地影响核糖体的生物生成，以及影响的程度如何，"波塔波娃说。"打击核糖体的生物生成可能是一把双刃剑--它会损害癌细胞的生存能力，同时改变正常细胞的蛋白质生产。"不同的药物会影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体生成的药物会诱发不同的核极应激状态，表现为容易看到的形态变化。然而，核极应激很难测量。荧光图像显示抑制转录酶或细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的药物诱导的核极应激。左上角显示的是一个正常细胞，两种重要的核仁蛋白（品红色和绿色）和DNA（蓝色）都被染色。其余面板显示CDK或转录抑制药物对核小体的影响。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供波塔波娃说："这是阻碍这一领域发展的问题之一。细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核小体，要找到一个能完全描述"正常"核小体的单一参数一直是个挑战。开发这一工具（我们称之为"核小体正常性评分"）使我们能够精确测量核小体应力，其他实验室也可以用它来测量其实验模型中的核小体应力。"通过对核极应激抗癌化合物的全面筛选，研究小组特别发现了一类酶，即细胞周期蛋白依赖性激酶，抑制这类酶几乎可以完全破坏核仁。许多这类抑制剂在临床试验中都失败了，而它们对核仁的有害影响以前并没有得到充分认识。药物在临床试验中失败的原因往往是其脱靶效应可能导致过多的意外毒性。这意味着，针对一种途径设计的分子也可能影响另一种途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。波塔波娃说："我希望这项研究至少能让人们进一步认识到，一些抗癌药物可能会对核仁造成意想不到的破坏，这种破坏可能非常突出。在新药研发过程中应考虑到这种可能性"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379797.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379797.htm

科学家创造出带有人类肌肉基因的酵母

科学家创造出带有人类肌肉基因的酵母生物技术专家PascaleDaran-Lapujade及其代尔夫特理工大学的团队成功地将人类肌肉基因插入到面包酵母的DNA中。这是科学家们首次有效地将人类的一个关键特征插入到酵母细胞中。他们的研究已于最近发表在《CellReports》上。Daran-Lapujade的实验室向酵母细胞引入了一种特性，这种特性由人类无法离开的10个基因集合所调控；它们携带着一种被称为代谢途径的过程的蓝图，这种代谢途径分解糖来收集能量并在肌肉细胞内产生细胞构建块。由于这一机制涉及许多疾病--包括癌症，所以修改后的酵母可以用于医学研究。Daran-Lapujade说道：“现在我们了解了整个过程，医学家们可以将这种人性化的酵母模型作为药物筛选和癌症研究的工具。”人类和酵母是相似的根据Daran-Lapujade的说法，酵母和人类之间有很多相似之处。“这似乎很奇怪，因为酵母是以单细胞形式生存的，而人类由一个复杂得多的系统组成，但细胞的运作方式非常相似。”因此，科学家们经常将人类基因转移到酵母中。因为酵母除去了人体中可能存在的所有其他相互作用，它创造了一个干净的环境，研究人员可以在其中分析一个单一的过程。Daran-Lapujade指出：“跟人体细胞或组织相比，酵母是一种神奇的生物体，因为它的生长简单且它的遗传易得性：它的DNA可以很容易地被修改以解决基本问题。许多关键性的发现如细胞分裂周期都是由于酵母而被阐明的。”人性化的酵母Daran-groupLapujade's之前成功地设计了人工染色体，其被作为一个DNA平台运作以在酵母中构建新功能。他们想测试一下，加入几个人类基因和完整的代谢途径，他们能走多远，细胞是否还能作为一个整体运作。“如果我们把控制人类肌肉的糖分消耗和能量生产的同一组基因加入到酵母中会怎么样？”Daran-Lapujade提问道，“我们能在酵母中把这样一个重要而复杂的功能人性化吗？”对于博士生和共同第一作者FrancineBoonekamp和EwoutKnibbe来说，工程化的酵母出奇地简单。“我们不只是将人类基因移植到酵母中，我们还删除了相应的酵母基因并用人类肌肉基因完全取代它们。你可能认为你不可能将酵母的版本跟人类的版本进行交换，因为在人类和酵母细胞中，这是一个如此特殊和严格调节的过程。但它像一个魅力一样发挥作用！”Daran-Lapujade解说道。进一步的人性化通过跟BarbaraBakker教授的实验室（格罗宁根大学医学中心）的合作，研究人员利用了实验室培养的人类组织细胞以比较了人类基因在酵母中的表达和在原生人类肌肉环境中的表达。在酵母中产生的人类酶和在其原生人类细胞中产生的人类酶的特性非常相似，这支持了新的人源化酵母作为人类细胞模型的价值。这一个过程只是人类新陈代谢的一小部分。酵母和人类细胞之间还有许多类似的过程，可以在人源化酵母中进行研究。虽然Daran-Lapujade专注于工程酵母的基础和技术方面，因此不打算自己研究人源化酵母的应用，但她希望跟其他有兴趣使用该工具的科学家进行合作。“这只是一个起点，我们可以...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1301605.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1301605.htm