科学家发现一个关键的心脏修复基因

科学家发现一个关键的心脏修复基因一个国际研究小组宣布他们已经发现了心脏病发作后心脏损伤愈合中的一个关键基因。这项发表在《自然-心血管研究》杂志上的研究表明，一类被称为糖皮质激素的类固醇激素，在出生后促进细胞成熟，同时抑制细胞增殖，可能是心脏病发作后心肌无法恢复的部分原因。“我们的结果显示，糖皮质激素作为心脏再生能力的一个重要制动器：对它们的抑制在修复受损的心脏组织方面显示出有希望的结果，”协调这项研究的博洛尼亚大学实验、诊断和专科医学系教授GabrieleD'Uva解释说。“这是一个特别有意义的发现，它在未来可能导致有效的治疗，以改善心脏病患者的心脏状况。”心脏病一直是全球主要死因之一。这部分是由于心脏组织不能像其他身体组织一样再生的事实。心肌细胞在心肌梗塞期间死亡，被无法收缩的疤痕组织所取代。如果损伤严重，可能会导致心力衰竭，即心脏无法泵送足够的血液来满足身体的需求。这种情况的结果有可能产生一些有害的影响，包括心源性猝死。由于新生儿的呼吸和循环系统经历了快速和重大的改变，以实现从宫内到宫外的转变，心脏组织缺乏再生能力是出生后的一个持续特征。在新生的心脏中，心肌细胞特别变得更加专门化；它们不再能够分裂并停止扩大尺寸。D'Uva教授证实说：“与我们身体的大多数组织相比，它们在整个生命过程中都会自我更新，而成年后的心脏组织的更新率极低，几乎不存在。”这是由于心肌细胞的增殖率非常低，而且这种组织中没有大量的“干细胞”：因此，由心肌梗塞等引起的心脏严重损伤是永久性的。为了找到一种方法来扭转心脏的这种再生能力，科学家们把重点放在了糖皮质激素上：这是一类在发育、代谢和维持平衡以及处理压力情况方面发挥重要作用的激素。在为出生做准备时，糖皮质激素被认为可以诱导肺部成熟。然而，研究人员意识到，将新生儿心肌细胞暴露在这些激素下会诱发细胞失去增殖能力。因此，他们分析了出生后第一周的心脏组织，发现糖皮质激素受体（GR）的数量增加。这表明，糖皮质激素的活性在出生后不久就会增加。这导致了一个假设，即糖皮质激素可能负责心肌细胞的成熟，而不利于其复制和再生能力。这一观点现在已经用复杂的分子生物学技术在动物模型中得到了证明。删除GR受体导致心肌细胞的分化减少，即它们仍处于不成熟状态，这导致它们分裂成新的心肌细胞的数量增加。研究人员还解释了负责糖皮质激素复制阻断的分子机制，这是由于对细胞能量代谢的调控。“糖皮质激素受体的缺失已被证明能增加心肌细胞在心肌梗塞后的复制能力，在几周内促进心脏再生的过程，”D'Uva教授确认说。“通过服用一种已经被批准用于人类临床的GR受体抑制剂药物，也得到了类似的结果。”该研究小组现在的目标是测试与其他促进再生的刺激物的潜在协同效应，以便提出更有效的心脏再生策略--这一结果可能会帮助全世界数百万的患者。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1302241.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1302241.htm

新发现的蛋白质可重新编程心脏肌肉细胞

新发现的蛋白质可重新编程心脏肌肉细胞人类成纤维细胞被重新编程为心肌细胞样细胞。免疫荧光显示不同的分子。DNA（蓝色），心脏肌钙蛋白T（橙色），和α肌动蛋白（绿色）。北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在最近发表在《细胞干细胞》杂志上的一项研究中，发现了一种更简化和有效的方法来重新编程成纤维细胞，也就是构成疤痕组织的细胞，成为健康的心肌细胞（心肌细胞）。成纤维细胞负责构成纤维状、僵硬的组织，在心脏病发作后或因心脏病而导致心脏衰竭。将成纤维细胞转化为心肌细胞正在被研究为未来可能的治疗方法，甚至是治愈这种广泛而致命的疾病。令人惊讶的是，新的心肌细胞制造方法的关键竟然是一种蛋白质Ascl1，一种已知在成纤维细胞转化为神经元过程中很重要的基因活性控制蛋白，Ascl1以前被认为是神经元特异性的。该研究的高级作者、联合国大学病理学和实验室医学系副教授、联合国大学医学院麦卡利斯特心脏研究所副主任LiQian博士说："这是一个突破性的发现，我们希望它在开发未来的心脏疗法和潜在的其他种类的治疗性细胞重编程中发挥作用。"在过去15年里，科学家们开发了各种技术，将成人细胞重新编程成为干细胞，然后诱导这些干细胞成为其他类型的成人细胞。最近，科学家们一直在寻找更直接地进行这种重编程的方法-直接从一种成熟细胞类型变成另一种。人们一直希望，当这些方法被制成最大限度的安全、有效和高效时，医生将能够使用简单的注射给病人，将致害细胞重新编程为有益细胞。"重编程成纤维细胞一直是该领域的重要目标之一，"Qian说。"成纤维细胞过度活跃是许多重大疾病和病症的基础，包括心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝病、肾病和中风后出现的疤痕状脑损伤。"在这项新研究中，Qian的团队，包括共同第一作者博士后HaofeiWang和医学博士/博士生BenjaminKeepers使用三种现有技术将小鼠成纤维细胞重新编程为心肌细胞、肝细胞和神经元。他们的目的是对这三种不同的重编程过程中细胞的基因活动模式和基因活动调节因子的变化进行编目和比较。出乎意料的是，研究人员发现，将成纤维细胞重新编程为神经元时，激活了一组心肌细胞的基因。很快，他们确定这种激活是由于Ascl1，即用于制造神经元的主程序员"转录因子"蛋白之一。由于Ascl1激活了心肌细胞基因，研究人员将其加入他们一直用于制造心肌细胞的三种转录因子鸡尾酒中，随后他们惊讶地发现，这极大地提高了重编程的效率--成功重编程的细胞比例超过了10倍。事实上，他们发现，他们现在可以省去原来的三种因子中的两种，只保留Ascl1和另一种叫做Mef2c的转录因子。在进一步的实验中，他们发现有证据表明Ascl1本身可以激活神经元和心肌细胞的基因，但当它与Mef2c一起使用时，就会从促进神经元的作用中转移出来。在与Mef2c的协同作用下，Ascl1开启了一组广泛的心肌细胞基因。Qian说："Ascl1和Mef2c一起工作，发挥出有利于心肌细胞的作用，而这两个因子都没有单独发挥出这种作用，因此是一种强有力的重编程鸡尾酒。"研究结果表明，用于直接细胞重编程的主要转录因子不一定只针对一种目标细胞类型。也许更重要的是，它们代表了在未来细胞重编程治疗重大疾病的道路上迈出的另一步。Qian说，她和她的团队希望制造出一种二合一的合成蛋白，其中包含Ascl1和Mef2c的有效位点，并可以注射到衰竭的心脏中以修补它们。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332421.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332421.htm

科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生

科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生心脏病发作或受到其他损伤后，心脏会用纤维疤痕组织重新修补，这有助于短期内将器官固定在一起，但这一部分不会和心肌细胞一样跳动。随着时间的推移，这会导致各种问题，从进一步的心脏病发作到最终的心力衰竭。心肌细胞与其他组织的主要区别之一在于它们的能量代谢。人体中的大多数组织通过一种叫做糖酵解的过程从糖中获取能量，但心脏却从脂肪中获取能量，这就是所谓的脂肪酸氧化。事实证明，这可能是开启心脏细胞再生的关键。这项研究的作者李翔和袁学军说："众所周知，能够再生心脏的动物物种主要使用糖和糖酵解作为心肌细胞的燃料。人类心脏在发育早期也主要使用糖酵解，但随后转而使用脂肪酸氧化，因为它能产生更多能量。随着出生后能量生产的转换，许多基因的活性发生了变化，细胞分裂活性也随之丧失。能量产生的个别代谢物对调节基因活动的酶的活性也有重要作用。因此，我们希望通过重新规划能量代谢来引发基因活动的变化，从而重新开启心肌细胞的细胞分裂能力"。为了在小鼠身上验证这一想法，研究小组关闭了一个名为Cpt1b的基因，该基因是脂肪酸氧化的关键。果然，这些小鼠的心脏开始生长，细胞数量在实验过程中几乎翻了一番。接下来，研究人员诱发缺乏Cpt1b的小鼠心脏病发作，然后让它们的心脏重新获得富含氧气的血液。这模拟了心脏病发作后接受支架治疗的病人。研究小组说，几周后，与对照组相比，试验小鼠心脏组织的瘢痕大大减少，心脏功能几乎恢复到心脏病发作前的水平。经过仔细观察，研究人员确定了这种效果背后的机制。关闭该基因会触发一个级联，有效地将心肌细胞重置为不太成熟的状态，使它们能够再生。当然，现阶段这只是在小鼠身上进行的概念验证，但研究小组表示，这可能是一条应用于人类的途径。应该可以开发出阻断Cpt1b所产生的酶的活性的药物，从而模拟患者需求的效果。不过，这离临床应用还很遥远。其他研究发现，利用干细胞或mRNA再生心脏也取得了成功。这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392175.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392175.htm

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"Marchiano是4月6日星期四发表在《细胞干细胞》(CellStemCell)杂志上的一篇论文的主要作者，描述了这些发现。这项工作是与西雅图的Sana生物技术公司合作完成的。在早期的研究中，穆里的团队采用了源自干细胞的心肌细胞来修补心肌梗塞造成的心脏组织损伤。这种形式的心脏病发作发生在心肌的血液供应受阻时，导致心脏细胞的死亡。由于心脏细胞不能再生，受损的组织被疤痕组织所取代。这损害了心脏的强度，阻碍了其血液泵送功能。广泛的伤害会最终导致心脏衰竭，甚至死亡。为了创造他们的治疗性心脏细胞，西雅图研究人员使用了多能干细胞。与成人干细胞不同的是，多能干细胞专门成为特定的细胞类型，而多能干细胞可以成为身体中任何类型的细胞。西雅图华盛顿大学干细胞和再生医学研究所(UWMedicineInstituteforStemCellandRegenerativeMedicineResearch)的博士后SilviaMarchiano和研究科学家HansReinecke在ChuckMurry实验室查看心脏干细胞。从2012年到2018年，西雅图团队成功地将多能干细胞注射到受损的心壁中，以创造新的肌肉来替代梗塞期间失去的肌肉。动物研究表明，移植的细胞会与心肌融合，与其他心脏细胞同步跳动，并改善心脏的收缩能力。这些发现表明，干细胞疗法有可能被用来拯救受损的心脏。但有一个主要的并发症。在移植的最初几周，心脏往往以危险的高速度跳动。除非能找到一种方法来防止或抑制这个问题，否则干细胞不可能成为心肌梗塞和心力衰竭的安全治疗方法。Murry说："我们的目标是创造出工作的收缩细胞，使其不会试图设定自己的节奏。"在成熟的心脏中，心率是由称为起搏细胞的专门细胞调节的。这些细胞以固定的时间间隔产生电信号，诱导其他心脏细胞进行收缩。在起搏细胞中，电压从负值（超极化）到正值（去极化）来回循环。穆里把它比作一个节拍器，正离子通过这些通道咻咻地进出细胞。这种复极化和去极化循环发生的速度决定了心率。然而，在早期的胚胎心脏中，这个系统还没有发展起来，其中相对较少的细胞已经成为专门的起搏细胞，而其他的则成为静止的收缩细胞。所有的细胞都是起搏细胞类型。穆里和他的同事怀疑，移植的干细胞的行为就像早期的胚胎细胞一样，混乱地产生信号，导致危险的心律。为了弄清是什么导致了这些细胞的这种行为，研究人员使用了一种名为RNA测序的技术，以找出在细胞成熟的不同时期，哪些离子通道正在生成。测序显示，一些类型的离子通道在发育初期出现，然后随着细胞的成熟而消失，而其他类型的离子通道则在发育后期出现。就像一个正在展开的谜团，这给了研究人员他们的嫌疑人名单。为了确定哪些离子通道是携带导致心律失常电流的罪魁祸首，科学家们使用基于CRISPR的基因组编辑，系统地敲除去极化基因或激活复极化基因。这被证明是令人惊讶的复杂。他们曾假设会有一个单一的离子通道导致心律失常，但没有一个单基因编辑能消除快速心律。然后，研究人员通过进行双基因和三基因编辑，进行了艰苦的"打组合拳"的过程。令人不安的是，这些编辑没有一个能消除心律失常，有些似乎还使其变得更糟。最后，科学家们创建了一个干细胞系，其中三个去极化基因被敲除，一个复极化基因被激活。这起到了一定的作用。这些干细胞产生的心肌细胞在电学上是静止的，就像成人的心肌一样，但当给予电信号时，它们就会收缩，模仿自然起搏器。研究人员将这些细胞称为"MEDUSA"（用于修改电生理DNA以了解和抑制心律失常）。MEDUSA心肌细胞在心脏中移植，成熟为成年细胞，在电学上融入心肌，并与自然起搏器同步跳动，所有这些都不会产生危险的心率。Murry说，这就是心脏再生的必要条件，但还需要对工程细胞进行更多的测试，他补充说："我认为我们已经克服了人类心脏再生的最大障碍。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353923.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353923.htm

科学家发现一种常见的口腔病原体会增加心脏病发作的损害

科学家发现一种常见的口腔病原体会增加心脏病发作的损害科学家们发现，导致牙龈疾病的牙龈卟啉单胞菌会干扰自噬体和溶酶体的合并。这种干扰会加剧心脏组织的重组，增加心脏病发作后心脏破裂的风险。这项由东京医科齿科大学进行的研究最近发表在《国际口腔科学杂志》（InternationalJournalofOralScience）上，它揭示了一种常见的口腔病原体会阻碍冠心病发作后心肌细胞的自我修复。冠心病发作时，冠状动脉的血流会受阻，导致心肌的营养和氧气供应不足，最终导致心肌细胞死亡。为了防止这种情况的发生，心肌细胞会利用一种称为自噬的过程来处理受损的细胞成分，防止它们导致心脏功能障碍。银杏蛋白酶对异噬和自噬的双重抑制作用，P.g.释放的Gingipain能裂解VAMP8，从而通过阻止自噬体-溶酶体融合来抑制自噬作用，而自噬作用会导致心脏功能障碍。资料来源：东京医科大学心血管内科关于牙龈卟啉单胞菌的主要发现"以前的研究表明，在心肌梗死闭塞部位检测到的牙龈卟啉单胞菌这种牙周病原体会加剧梗死后心肌的脆性，"该研究的第一作者YukaShiheido-Watanabe说。"然而，这种影响的内在机制仍然未知"。为了研究这个问题，研究人员创造了一种不表达gingipain的牙龈脓杆菌，gingipain是牙龈脓杆菌最强大的毒力因子，早前的一项研究表明，gingipain可以抑制细胞在受到损伤时发生程序性细胞死亡。他们随后用这种细菌感染了心肌细胞或小鼠。自噬干扰与心肌细胞功能障碍"结果非常明显，"通讯作者YasuhiroMaejima解释说。"感染了缺乏gingipain的突变细菌的细胞的存活率远远高于感染了野生型细菌的细胞。此外，感染野生型牙龈弧菌的小鼠心肌梗死的影响明显比感染缺乏gingipain的突变型牙龈弧菌的小鼠严重得多"。对这一影响的更详细研究表明，gingipain会干扰自噬体和溶酶体这两种细胞成分的融合，而这一过程对自噬至关重要。在小鼠体内，这导致心肌细胞体积增大，通常会被清除出细胞以保护心肌的蛋白质积聚。Shiheido-Watanabe说："我们的研究结果表明，感染产生gingipain的牙龈脓疱疮杆菌会导致自噬体过度积累，从而导致细胞功能障碍、细胞死亡，最终导致心脏破裂。"鉴于牙龈脓疱病似乎对心脏病发作后心肌的自我恢复能力有很大影响，治疗这种常见的口腔感染有助于降低致命性心脏病发作的风险。参考文献：《牙周病原牙龈卟啉单胞菌通过抑制自噬体-溶酶体融合损害梗死后心肌》，作者：YukaShiheido-Watanabe、YasuhiroMaejima、ShunNakagama、QintaoFan、NatsukoTamura和TetsuoSasano，2023年9月18日，《国际口腔科学杂志》。DOI:10.1038/s41368-023-00251-2...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403365.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403365.htm

研究人员通过重新编程疤痕细胞逆转心脏病发作的损害

研究人员通过重新编程疤痕细胞逆转心脏病发作的损害新研究的关键涉及让像这样的成纤维细胞转化为健康的心脏组织，从而帮助恢复其弹性仅在美国，每40秒就有一个人心脏病发作，这意味着找到一种方法来预防和减少这些心脏事件的损害是科学家们的主要优先事项。虽然大量的研究用于预防心脏病发作，但我们现在看到对如何在心脏遭受损害后进行修复的调查，特别是心脏病发作后形成的疤痕组织。这是因为留下的疤痕组织比健康的心脏组织更加坚硬。由于它的弯曲度较小，它可能会限制心脏的正常功能，并导致未来的并发症。今年早些时候，澳大利亚的研究人员发现了一种通过提高弹性蛋白来对抗大鼠心脏疤痕的方法，弹性蛋白是一种使一些身体组织具有弹性的物质。在该研究中，心脏疤痕缩小并变得更加灵活，使心脏恢复到接近其正常功能。这项新研究是由杜克大学（DU）的研究人员进行的，他们研究了成纤维细胞的功能，这些细胞参与形成结缔组织和疤痕组织。他们的计划是使用一种涉及RNA的过程，称为细胞重编程，这将使成纤维细胞在心脏病发作后重新变成健康的心脏组织。此前，该技术不仅被研究用于心脏修复工作，还被研究用于恢复中风患者的运动功能、伤口修复等等。然而，在与小鼠的合作中，他们发现成年成纤维细胞对重新编程有抵抗力，而幼年成纤维细胞则没有这种情况。他们发现，这种差异涉及一种被称为Epas1的蛋白质氧传感器，它使成年细胞无法遵循重编程指令。当Epas1在成体细胞中被抑制时，它们成功地进行了转化。监督这项研究的杜克大学医学院医学和病理学副教授康拉德-霍奇金森说："当我们逆转了成纤维细胞的老化过程，基本上使成纤维细胞认为它们再次年轻，我们将更多的成纤维细胞转化为心肌。"随着Epas1被抑制，研究小组将RNA包送入心脏病发作的小鼠体内。RNA包含将成纤维细胞转化为健康心脏组织的重新编程指令，并被包裹在外泌体中，外泌体是在整个身体内发现的囊状结构。"外泌体有点像购物袋，"Hodgkinson说。"细胞把很多东西塞进一个大球里，向其他细胞发送和发出信号。它们是细胞之间相互交流的一种方式。""该技术被证明是成功的。"Hodgkinson说："我们能够通过逆转心脏中成纤维细胞的老化来恢复心脏病发作后失去的几乎所有心脏功能。"因为这项研究不仅采用了细胞重编程，而且还采用了一种逆转衰老对一些细胞的影响的方法，研究人员说，这些发现可能对医学的其他领域产生影响，包括再生大脑中的神经元，以及逆转某些皮肤病的皮肤疤痕。该研究已发表在《生物化学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355769.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355769.htm