科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生

科学家通过重新规划小鼠的新陈代谢成功使受损心脏再生心脏病发作或受到其他损伤后，心脏会用纤维疤痕组织重新修补，这有助于短期内将器官固定在一起，但这一部分不会和心肌细胞一样跳动。随着时间的推移，这会导致各种问题，从进一步的心脏病发作到最终的心力衰竭。心肌细胞与其他组织的主要区别之一在于它们的能量代谢。人体中的大多数组织通过一种叫做糖酵解的过程从糖中获取能量，但心脏却从脂肪中获取能量，这就是所谓的脂肪酸氧化。事实证明，这可能是开启心脏细胞再生的关键。这项研究的作者李翔和袁学军说："众所周知，能够再生心脏的动物物种主要使用糖和糖酵解作为心肌细胞的燃料。人类心脏在发育早期也主要使用糖酵解，但随后转而使用脂肪酸氧化，因为它能产生更多能量。随着出生后能量生产的转换，许多基因的活性发生了变化，细胞分裂活性也随之丧失。能量产生的个别代谢物对调节基因活动的酶的活性也有重要作用。因此，我们希望通过重新规划能量代谢来引发基因活动的变化，从而重新开启心肌细胞的细胞分裂能力"。为了在小鼠身上验证这一想法，研究小组关闭了一个名为Cpt1b的基因，该基因是脂肪酸氧化的关键。果然，这些小鼠的心脏开始生长，细胞数量在实验过程中几乎翻了一番。接下来，研究人员诱发缺乏Cpt1b的小鼠心脏病发作，然后让它们的心脏重新获得富含氧气的血液。这模拟了心脏病发作后接受支架治疗的病人。研究小组说，几周后，与对照组相比，试验小鼠心脏组织的瘢痕大大减少，心脏功能几乎恢复到心脏病发作前的水平。经过仔细观察，研究人员确定了这种效果背后的机制。关闭该基因会触发一个级联，有效地将心肌细胞重置为不太成熟的状态，使它们能够再生。当然，现阶段这只是在小鼠身上进行的概念验证，但研究小组表示，这可能是一条应用于人类的途径。应该可以开发出阻断Cpt1b所产生的酶的活性的药物，从而模拟患者需求的效果。不过，这离临床应用还很遥远。其他研究发现，利用干细胞或mRNA再生心脏也取得了成功。这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392175.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392175.htm

科学家发现一个关键的心脏修复基因

科学家发现一个关键的心脏修复基因一个国际研究小组宣布他们已经发现了心脏病发作后心脏损伤愈合中的一个关键基因。这项发表在《自然-心血管研究》杂志上的研究表明，一类被称为糖皮质激素的类固醇激素，在出生后促进细胞成熟，同时抑制细胞增殖，可能是心脏病发作后心肌无法恢复的部分原因。“我们的结果显示，糖皮质激素作为心脏再生能力的一个重要制动器：对它们的抑制在修复受损的心脏组织方面显示出有希望的结果，”协调这项研究的博洛尼亚大学实验、诊断和专科医学系教授GabrieleD'Uva解释说。“这是一个特别有意义的发现，它在未来可能导致有效的治疗，以改善心脏病患者的心脏状况。”心脏病一直是全球主要死因之一。这部分是由于心脏组织不能像其他身体组织一样再生的事实。心肌细胞在心肌梗塞期间死亡，被无法收缩的疤痕组织所取代。如果损伤严重，可能会导致心力衰竭，即心脏无法泵送足够的血液来满足身体的需求。这种情况的结果有可能产生一些有害的影响，包括心源性猝死。由于新生儿的呼吸和循环系统经历了快速和重大的改变，以实现从宫内到宫外的转变，心脏组织缺乏再生能力是出生后的一个持续特征。在新生的心脏中，心肌细胞特别变得更加专门化；它们不再能够分裂并停止扩大尺寸。D'Uva教授证实说：“与我们身体的大多数组织相比，它们在整个生命过程中都会自我更新，而成年后的心脏组织的更新率极低，几乎不存在。”这是由于心肌细胞的增殖率非常低，而且这种组织中没有大量的“干细胞”：因此，由心肌梗塞等引起的心脏严重损伤是永久性的。为了找到一种方法来扭转心脏的这种再生能力，科学家们把重点放在了糖皮质激素上：这是一类在发育、代谢和维持平衡以及处理压力情况方面发挥重要作用的激素。在为出生做准备时，糖皮质激素被认为可以诱导肺部成熟。然而，研究人员意识到，将新生儿心肌细胞暴露在这些激素下会诱发细胞失去增殖能力。因此，他们分析了出生后第一周的心脏组织，发现糖皮质激素受体（GR）的数量增加。这表明，糖皮质激素的活性在出生后不久就会增加。这导致了一个假设，即糖皮质激素可能负责心肌细胞的成熟，而不利于其复制和再生能力。这一观点现在已经用复杂的分子生物学技术在动物模型中得到了证明。删除GR受体导致心肌细胞的分化减少，即它们仍处于不成熟状态，这导致它们分裂成新的心肌细胞的数量增加。研究人员还解释了负责糖皮质激素复制阻断的分子机制，这是由于对细胞能量代谢的调控。“糖皮质激素受体的缺失已被证明能增加心肌细胞在心肌梗塞后的复制能力，在几周内促进心脏再生的过程，”D'Uva教授确认说。“通过服用一种已经被批准用于人类临床的GR受体抑制剂药物，也得到了类似的结果。”该研究小组现在的目标是测试与其他促进再生的刺激物的潜在协同效应，以便提出更有效的心脏再生策略--这一结果可能会帮助全世界数百万的患者。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1302241.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1302241.htm

干细胞疗法可再生受损的心脏细胞并改善功能

干细胞疗法可再生受损的心脏细胞并改善功能心脏缺血最常见的原因是动脉粥样硬化，即动脉中斑块的堆积。如果动脉被斑块完全阻塞，则会导致心脏病发作或心肌梗塞。以前的研究已经研究了逆转由缺血引起的心肌损伤的方法，包括移植人类多能干细胞(hPSC)，这些细胞是未成熟的细胞，可以通过分裂和分化为构成人体的主要细胞群来自我更新.它们可用于创建所需的任何细胞或组织。在临床前试验中，新加坡国立杜克大学(Duke-NUS)医学院的研究人员培养了实验室制造的hPSC，并使它们分化为称为心脏祖细胞的前体心肌细胞。该过程的关键是研究人员使用层粘连蛋白，层粘连蛋白是一种指导某些组织细胞类型发育的蛋白质。在这里，研究人员在心脏中发现的层粘连蛋白类型上培养了祖细胞。将大约2亿个11日龄的祖细胞注射到受损的猪心肌中。人们看到它们在受损组织中迅速组织起来，产生心肌移植物并继续成熟。“早在注射后4周，就出现了快速植入，这意味着身体正在接受移植的干细胞，”该研究的第一作者LynnYap说。“我们还观察到新心脏组织的生长和功能发育的增加，这表明我们的方案有可能发展成为一种有效且安全的细胞治疗手段。”研究人员还发现心脏的泵血能力有了显着改善，并且由缺血引起的肌肉死亡区域的面积减少了。前体干细胞移植前（左）和移植后（右）猪心脏的电解剖图。紫色区域代表健康组织，而其他颜色区域代表受伤组织。先前的研究移植了已经开始跳动的心肌细胞，这导致了致命的心律失常。在目前的研究中，研究人员使用了在移植后成熟并开始跳动的非跳动细胞。使用不跳动的心脏细胞可将心律失常的发生率降低一半。当发生心律失常时，它们是暂时的，并会在大约30天内自行解决。此外，移植的细胞不会引发肿瘤形成，这是与干细胞疗法相关的另一个问题。研究人员表示，由于使用层粘连蛋白来培养干细胞，他们的技术易于重现且安全。“为确保患者安全，基于细胞的疗法必须显示出一致的疗效和可重复的结果，”该研究的合著者之一恩里科·佩特雷托(EnricoPetretto)说。“通过广泛的分子和基因表达分析，我们证明了我们基于层粘连蛋白的方案用于生成治疗心脏病的功能性细胞具有高度可重复性。”该研究的有希望的结果可能会导致一种可以再生因缺血受损的心肌的治疗方法。该研究的通讯作者KarlTryggvason说：“我们的技术使我们更接近于为心力衰竭患者提供一种新的治疗方法，否则他们将带着患病的心脏生活并且康复的机会很小。它还将通过提供一种经过试验和测试的方案对再生心脏病学领域产生重大影响，该方案可以恢复受损的心肌，同时降低不良副作用的风险。”该研究发表在NPJ再生医学杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364387.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364387.htm

科学家揭示斑马鱼如何修复受损的心脏

科学家揭示斑马鱼如何修复受损的心脏当一个人心脏病发作而没有得到及时治疗时，心肌细胞会因缺氧受损并开始死亡。疤痕组织生长，由于我们不能制造新的心肌细胞，心脏就不能像它应该的那样有效地泵送。然而，对于像斑马鱼这样的低等脊椎动物来说，情况却完全不同：它们可以再生器官，包括其心脏。柏林医学系统生物学研究所（BIMSB）定量发育生物学实验室负责人JanPhilippJunker教授说：“我们想找出这种小鱼是如何做到的，以及我们是否可以从中学习。”研究人员在DanielaPanáková博士的帮助下，在斑马鱼的心脏中模拟了心肌梗塞的伤害，DanielaPanáková博士是MDC发育和疾病中电化学信号实验室的负责人。他们利用单细胞分析和细胞谱系树监测心肌细胞的再生情况。他们的研究结果最近发表在《自然-遗传学》上。研究人员将斑马鱼一毫米大小的心脏暴露在一根冷针下几秒钟，同时在显微镜下观察它。针接触到的任何组织都会死亡。与那些心脏病发作的人相似，这导致了炎症反应，随后是成纤维细胞产生的瘢痕。“令人惊讶的是，对伤害的直接反应非常相似。但是，虽然人类的过程在这一点上停止了，但它在鱼体内继续进行。它们形成新的心肌细胞，这些心肌细胞能够收缩，”Junker说。他继续说：“我们想确定来自其他细胞的信号，并帮助驱动再生。”Junker的团队使用单细胞基因组学来搜索受伤的心脏，寻找健康斑马鱼心脏中不存在的细胞。研究人员发现了三种瞬间被激活的新成纤维细胞类型。尽管与其他成纤维细胞有着相同的外观，但这些被激活的细胞有能力读取各种额外的基因，这些基因参与了蛋白质的形成，如胶原蛋白12等结缔组织因子。在人类中，纤维化，也被称为瘢痕，被认为是心脏再生的障碍。然而，一旦被激活，成纤维细胞似乎是该过程的关键。当Panáková使用基因技巧关闭斑马鱼中表达胶原蛋白12的成纤维细胞时，它们的重要性就变得很明显了。结果是：没有再生。Junker认为，成纤维细胞负责发出修复信号是有道理的。他说：“毕竟，它们就在受伤的地方形成。”为了确定这些被激活的成纤维细胞的来源，Junker的团队使用一种名为LINNAEUS的技术制作了细胞系树，他的实验室在2018年开发了这种技术。LINNAEUS与遗传疤痕一起工作，这些疤痕共同作用于每个细胞的来源，就像一个条形码。“我们使用CRISPR-Cas9基因剪刀创造这个条形码。如果在受伤后，两个细胞有相同的条形码序列，这意味着它们是相关的，”Junker解释说。研究人员确定了两个暂时激活的成纤维细胞来源：心脏外层（心外膜）和内层（心内膜）。产生胶原蛋白12的细胞只在心外膜被发现。多名MDC研究人员在整个研究过程中进行了合作--从鱼的实验，到遗传分析，再到结果的生物信息学解释。SaraLelek说：“对我来说，最激动人心的事情是看到我们的学科如何相互补充，以及我们如何在活体动物上验证生物信息学的结果，”她是该研究的主要作者，负责动物试验。“这是一个大项目，让我们都能贡献自己的专业知识。我...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1313317.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1313317.htm

科学家发现一种常见的口腔病原体会增加心脏病发作的损害

科学家发现一种常见的口腔病原体会增加心脏病发作的损害科学家们发现，导致牙龈疾病的牙龈卟啉单胞菌会干扰自噬体和溶酶体的合并。这种干扰会加剧心脏组织的重组，增加心脏病发作后心脏破裂的风险。这项由东京医科齿科大学进行的研究最近发表在《国际口腔科学杂志》（InternationalJournalofOralScience）上，它揭示了一种常见的口腔病原体会阻碍冠心病发作后心肌细胞的自我修复。冠心病发作时，冠状动脉的血流会受阻，导致心肌的营养和氧气供应不足，最终导致心肌细胞死亡。为了防止这种情况的发生，心肌细胞会利用一种称为自噬的过程来处理受损的细胞成分，防止它们导致心脏功能障碍。银杏蛋白酶对异噬和自噬的双重抑制作用，P.g.释放的Gingipain能裂解VAMP8，从而通过阻止自噬体-溶酶体融合来抑制自噬作用，而自噬作用会导致心脏功能障碍。资料来源：东京医科大学心血管内科关于牙龈卟啉单胞菌的主要发现"以前的研究表明，在心肌梗死闭塞部位检测到的牙龈卟啉单胞菌这种牙周病原体会加剧梗死后心肌的脆性，"该研究的第一作者YukaShiheido-Watanabe说。"然而，这种影响的内在机制仍然未知"。为了研究这个问题，研究人员创造了一种不表达gingipain的牙龈脓杆菌，gingipain是牙龈脓杆菌最强大的毒力因子，早前的一项研究表明，gingipain可以抑制细胞在受到损伤时发生程序性细胞死亡。他们随后用这种细菌感染了心肌细胞或小鼠。自噬干扰与心肌细胞功能障碍"结果非常明显，"通讯作者YasuhiroMaejima解释说。"感染了缺乏gingipain的突变细菌的细胞的存活率远远高于感染了野生型细菌的细胞。此外，感染野生型牙龈弧菌的小鼠心肌梗死的影响明显比感染缺乏gingipain的突变型牙龈弧菌的小鼠严重得多"。对这一影响的更详细研究表明，gingipain会干扰自噬体和溶酶体这两种细胞成分的融合，而这一过程对自噬至关重要。在小鼠体内，这导致心肌细胞体积增大，通常会被清除出细胞以保护心肌的蛋白质积聚。Shiheido-Watanabe说："我们的研究结果表明，感染产生gingipain的牙龈脓疱疮杆菌会导致自噬体过度积累，从而导致细胞功能障碍、细胞死亡，最终导致心脏破裂。"鉴于牙龈脓疱病似乎对心脏病发作后心肌的自我恢复能力有很大影响，治疗这种常见的口腔感染有助于降低致命性心脏病发作的风险。参考文献：《牙周病原牙龈卟啉单胞菌通过抑制自噬体-溶酶体融合损害梗死后心肌》，作者：YukaShiheido-Watanabe、YasuhiroMaejima、ShunNakagama、QintaoFan、NatsukoTamura和TetsuoSasano，2023年9月18日，《国际口腔科学杂志》。DOI:10.1038/s41368-023-00251-2...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403365.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403365.htm

科学家在培养皿中创造了一种“微型心脏”类器官

科学家在培养皿中创造了一种“微型心脏”类器官人类的心脏在受孕后大约三周开始形成，通常在这个时期许多女性还没有意识到自己怀孕了。这个因素导致我们对早期心脏形成的复杂细节的了解相对有限。从动物研究中获得的见解并不完全适用于人类，因此慕尼黑工业大学团队创建的类器官对科学界具有重要意义。心脏类器官（心外膜）发育的各个阶段。图片来源：AlessandraMoretti/TUM一个由35000个细胞组成的球该团队与心血管疾病再生医学教授山德拉·莫雷蒂合作，开发了一种利用多能干细胞制造“迷你心脏”的方法。大约35000个细胞在离心机中旋转成球体。在几周的时间内，根据固定的方案将不同的信号分子添加到细胞培养物中。“通过这种方式，我们模仿了体内控制心脏发育程序的信号通路，”亚历山德拉·莫雷蒂解释道。该小组现已在《自然生物技术》杂志上发表了其研究成果。首个“心外膜”所得的类器官直径约为半毫米。尽管它们不泵血，但它们可以受到电刺激并且能够像人类心室一样收缩。Moretti教授和她的团队是世界上第一批成功创建含有心肌细胞（心肌细胞）和心壁外层（心外膜）细胞的类器官的研究人员。在心脏类器官的年轻历史中（第一个心脏类器官于2021年描述），研究人员此前仅使用心肌细胞和来自心壁内层（心内膜）的细胞创建了类器官。“要了解心脏是如何形成的，心外膜细胞起着决定性的作用，”该研究的第一作者安娜·梅尔博士说。“心脏中的其他细胞类型，例如连接组织和血管中的细胞，都是由这些细胞形成的。心外膜在形成心室方面也起着非常重要的作用。”该团队将新的类器官恰当地命名为“心外膜类器官”。亚历山德拉·莫雷蒂教授。图片来源：DanielDelang/TUM发现新细胞类型除了生产类器官的方法外，该团队还报告了第一个新发现。通过对单个细胞的分析，他们确定了最近在小鼠中发现的一种前体细胞是在类器官发育的第七天左右形成的。心外膜是由这些细胞形成的。“我们假设这些细胞也存在于人体内——哪怕只存在几天，”莫雷蒂教授说。这些见解也可能为为什么胎儿心脏能够自我修复提供线索，而成年人的心脏几乎完全不具备这种能力。这些知识可以帮助找到治疗心脏病和其他疾病的新方法。生产“个性化类器官”研究小组还表明，类器官可用于研究个体患者的疾病。研究人员利用来自努南综合征患者的多能干细胞，在培养皿中制备了模拟该病症特征的类器官。在接下来的几个月中，该团队计划使用类似的个性化类器官来研究其他先天性心脏缺陷。由于有可能在类器官中模拟心脏病，未来可以直接在类器官上进行药物测试。“可以想象，此类测试可以减少药物开发时对动物实验的需求，”亚历山德拉·莫雷蒂说。类器官研究是慕尼黑工业大学的重点研究领域研究人员已经为心脏类器官的制造过程注册了一项国际专利。Epicardioid模型是慕尼黑工业大学的几个类器官项目之一。在类器官系统中心，来自不同部门和主席的工作组将进行合作。他们将利用最先进的成像和细胞分析对胰腺、大脑和心脏类器官进行跨学科研究，以研究器官、癌症和神经退行性疾病的形成，并利用人体3D系统实现医学进步。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1369307.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1369307.htm