"僵尸"冠状病毒碎片可能是催生重症患者的元凶

"僵尸"冠状病毒碎片可能是催生重症患者的元凶为什么有些冠状病毒相对无害，而另一些则致命得令人难以置信，这仍然是一个谜。一些答案在于每种病毒在进入人体细胞时所使用的蛋白质，但究竟是什么使得SARS-CoV-2在一些人身上如此严重，而在另一些人身上却无害，目前还不清楚。由加州大学洛杉矶分校研究人员领导的一项令人印象深刻的新研究提出了一种新的假设，用以解释SARS-CoV-2的严重性。研究人员利用人工智能驱动的机器学习系统发现，SARS-CoV-2在人体内被分解成碎片，这些病毒碎片与过度刺激免疫系统的内源性肽非常相似。这可能是导致疾病严重程度因人而异的重要原因。"教科书告诉我们，病毒被消灭后，生病的宿主就'赢'了，不同的病毒片段可以用来训练免疫系统，以便将来进行识别，"通讯作者杰拉德-黄说。但病毒的故事并非如此简单。病毒被免疫系统中和后，会被迅速分解或溶解成细小的碎片。人们通常认为病毒降解的这一阶段是无害的，但最近的研究表明，其中一些较小的病毒碎片可能会引发先天性免疫反应，从而导致与过度炎症相关的严重疾病。为了在COVID-19大流行的背景下研究这一想法，研究人员追踪了SARS-CoV-2蛋白降解过程中可能产生的所有多肽组合。他们使用机器学习系统测量了所有这些潜在多肽的促炎特性，发现其中一些病毒片段与我们的免疫系统用来增强炎症反应的分子非常相似。黄解释说："我们看到，被摧毁的病毒碎片的各种形式可以重新组合成这些具有生物活性的'僵尸'复合物。有趣的是，病毒碎片模仿的人类肽与类风湿性关节炎、银屑病和红斑狼疮有关，COVID-19的不同方面让人联想到这些自身免疫疾病。"随后，研究人员将这些SARS-CoV-2病毒碎片与一种更无害的普通感冒冠状病毒（HCoV-OC43）碎片进行了直接比较。结果发现，OC43病毒碎片与SARS-CoV-2病毒碎片对免疫系统的刺激完全不同。更有趣的是，研究人员研究了这些SARS-CoV-2病毒片段刺激了哪些类型的基因表达。研究发现，这些新型肽引发的表达模式与完整病毒类似。"基因表达结果的惊人之处在于，我们的实验中没有使用活性感染，"黄指出。"我们甚至没有使用整个病毒--而是只使用了大约0.2%或0.3%的病毒--但我们发现了这种令人难以置信的一致程度，这具有很强的暗示性"。因此，这些发现可能在一定程度上解释了为什么SARS-CoV-2会比普通感冒冠状病毒引发更严重的疾病。但这项研究只能推测为什么病毒的影响因人而异。研究人员在这里指出，每个人的酶效率都有显著的独特性，这可能就是为什么有些人甚至没有注意到自己患有COVID，而有些人却最终在医院里挣扎的原因。从根本上说，我们每个人分解外来微粒的方式都不一样，而这些独特的差异可能就是我们病情轻重的原因。研究人员在新研究中写道："......SARS-CoV-2的蛋白水解降解很可能是异质性的，因为不同宿主的酶效率显示出不同的模式，通常相差4倍到50倍，即使在单细胞水平，蛋白质表达也是'嘈杂'的。SARS-CoV-2的蛋白水解降解预计在宿主之间会有巨大差异，这也许可以解释为什么SARS-CoV-2的感染结果如此不同，从无症状宿主到死亡宿主不等"。病毒碎片会在人体内滞留，造成长期的健康问题，这种观点还比较新。例如，在过去几年中，有新的证据显示流感病毒碎片会导致一些人长期肺部疾病。但这些发现对未来可能的治疗方法究竟意味着什么，目前还不得而知。黄推测，有可能通过抑制某些负责将病毒分解成更有害成分的酶的作用来治疗COVID等疾病。当然，要做到这一点，还需要做更多的工作，系统地研究某些病毒片段究竟是如何产生的。这项新研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1416391.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1416391.htm

研究发现新冠疫苗能保护人们免受冠状病毒造成的感染和脑损伤

研究发现新冠疫苗能保护人们免受冠状病毒造成的感染和脑损伤现在，科学家们利用易受SARS-CoV-2冠状病毒感染的小鼠模型，证明了SARS-CoV-2感染大脑不同区域并造成脑损伤的能力，以及CNB-CSIC疫苗如何充分保护大脑不受感染。这些发现发表在著名的《自然-神经科学》杂志上。这项研究是由JavierVilladiego博士和JuanJoséTOLEDo-Aral博士（IBiS、CIBERNED和塞维利亚医学院医学生理学和生物物理学系）以及JuanGarcía-Arriaza（CNB-CSIC分子和细胞生物学系、CIBERINFEC和CSIC的PTI全球健康）领导的西班牙多学科研究小组，与塞维利亚大学和西班牙国家研究委员会（CSIC）的其他小组合作进行。A）感染了SARS-CoV-2冠状病毒的大脑皮层的神经元（病毒颗粒为绿色）。B和C）在B中，被SARS-CoV-2感染的皮质神经元（棕色），在C中，用MVA-CoV2-S接种的小鼠的同一脑区没有感染。资料来源：IBiS研究人员研究了病毒感染在不同脑区的演变，注意到病毒复制主要发生在神经元中，产生神经病理学改变，如神经元损失、胶质激活和血管损伤。"我们已经对大脑区域和被病毒感染的细胞类型进行了非常详细的解剖病理学和分子研究，了解了病毒如何感染不同的区域，主要是感染神经元。"JavierVilladiego解释说。确定了SARS-CoV-2在大脑中的感染模式后，研究人员评估了CNB-CSIC开发的针对COVID-19的疫苗的效力。为了做到这一点，他们用一或两剂量的MVA-CoV2-S疫苗免疫小鼠，该疫苗基于表达SARS-CoV-2的尖峰（S）蛋白的改良疫苗（MVA），并分析了保护大脑免受感染和损害的能力。"获得的结果是惊人的，表明即使给予单剂量的MVA-CoV2-S疫苗也能完全防止SARS-CoV-2在所有研究的大脑区域的感染，并且它能防止相关的大脑损伤，即使在再次感染病毒之后。这表明了诱导大脑消毒免疫的疫苗的巨大功效和免疫力。"这些结果加强了以前关于MVA-CoV2-S疫苗在各种动物模型中的免疫原性和功效的数据。"参与这项研究的CNB-CSIC研究员MarianoEsteban说："我们以前在一系列出版物中表明，我们在CNB-CSIC开发的MVA-CoV2-S疫苗在三种动物模型（小鼠、仓鼠和猕猴）中诱导了一种强有力的免疫反应，即与病毒S蛋白结合的抗体和针对该病毒不同变体的中和抗体，以及T淋巴细胞的激活，这是控制感染的重要标志。该结果对理解SARS-CoV-2引起的感染有重要的长期影响。"我们获得的关于SARS-CoV-2在大脑中感染的数据与在COVID-19患者中观察到的神经系统病变相吻合，"参与发表的IBiS研究员JoséLópez-Barneo强调说。"我们的工作是第一个对易感小鼠的SARS-CoV-2引起的脑损伤100%有效的疫苗研究，获得的结果强烈表明，该疫苗可以防止在几个感染SARS-CoV-2的人身上观察到的长病程COVID-19，"JuanJoséToledo-Aral强调说。"这项研究提供的数据表明，MVA-CoV2-S疫苗完全抑制了SARS-CoV-2在大脑中的复制，再加上该小组和合作者以前发表的关于疫苗对SARS-CoV-2不同变体的免疫原性和有效性的研究，支持用这种疫苗或类似的原型进行I期临床试验，以评估其安全性和免疫原性，"该研究的作者强调。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338777.htm

科学家发现能阻止包括COVID-19在内的多种冠状病毒的人类抗体

科学家发现能阻止包括COVID-19在内的多种冠状病毒的人类抗体公共bnAbs的详细结构图以及它们与SARS-CoV-2（绿色螺旋线）和MERS-CoV（橙色螺旋线）结合的位置。这些bnAbs识别病毒穗状蛋白的S2区域，该区域相对保守，可能有助于带来开发广泛的冠状病毒疫苗和相关的抗体疗法。资料来源：斯克里普斯研究所2023年2月15日，《免疫》杂志报道了科学家们对抗体及其病毒结合点的详细研究，这可能会导致开发一种广泛的冠状病毒疫苗和相关的抗体疗法。两者都可以用来对付未来的冠状病毒大流行，以及SARS-CoV-2的任何未来变种。"有个别的人类单克隆抗体可以找到，可以防止最近所有三种致命的冠状病毒。SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS-CoV，"该研究的共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系的研究所调查员RaieesAndrabi博士说。斯克里普斯研究所的其他共同高级作者是免疫学和微生物学系教授兼James和JessieMinor主席DennisBurton博士，以及结构生物学汉森教授兼综合结构和计算生物学系主任IanWilson博士。来自UNC的共同高级作者是RalphBaric教授，博士，和LisaGralinski助理教授，博士。SARS-CoV-2与SARS-CoV-1（2002-04年SARS爆发的原因）和MERS-CoV（致命的中东呼吸综合征的原因）一起，属于被称为betacoronaviruses的冠状病毒的一个大组。这些病毒的变异率不高，给针对它们的疫苗和抗体疗法的开发带来了重大挑战。因此，在SARS-CoV-2的案例中，尽管现有的疫苗对限制该大流行病的疾病和死亡人数非常有帮助，但新的SARS-CoV-2变种已经出现，甚至可以在疫苗接种者中传播。然而，在过去的两年里，Andrabi/Burton和Wilson实验室一直在寻找证据，证明SARS-CoV-2和其他betacoronaviruses有一个不怎么变异的脆弱部位。这个位点位于病毒尖峰蛋白的S2区（或基点），在感染各种动物物种的betacoronaviruses上是相对保守的。相比之下，目前的SARS-CoV-2疫苗主要针对病毒尖峰蛋白相对易变的S1区，病毒通过该区与宿主细胞受体结合。S2位点在betacoronaviruses如何从受体结合进展到膜融合，使其进入呼吸道的宿主细胞中起着关键作用。在去年报告的一项研究中，Andrabi/Burton和Wilson实验室发现，一些人类抗体可以与SARS-CoV-2上的这个位点结合，其方式显然会破坏病毒融合并阻止感染。这种脆弱位点的存在提出了针对它的可能性，以提供针对betacoronaviruses的长效和广泛的保护。因此，在新的研究中，研究人员在人类志愿者的血液样本中对抗S2抗体进行了更全面的搜索。这些志愿者是已经从COVID-19病毒中恢复过来的人，他们已经接种过疫苗，或者已经从COVID-19病毒中恢复过来，然后又接种过疫苗。令研究人员惊讶的是，他们发现在后一组中的绝大多数志愿者--从COVID-19病毒中康复后又接种了疫苗的人--都存在易感的S2部位的抗体，但在其他人中出现的频率则低得多。总的来说，研究人员确定并描述了这些S2靶向抗体中的32种。在UNC的实验室病毒中和研究和小鼠病毒挑战研究中，研究人员发现这些抗体中的几个提供了前所未有的保护--不仅针对SARS-CoV-2，而且还针对SARS-CoV-1和MERS-CoV的betacoronaviruses。原则上，能够诱导这种抗体的疫苗接种策略有可能提供针对各种betacoronaviruses的广泛保护。对几种与S2结合的抗体进行的结构研究阐明了它们共同的结合部位和结合方式，提供了关键信息，有助于未来针对这一区域的疫苗开发。有针对性的合理疫苗策略可以利用这些抗体与S2结构域相互作用的分子信息，为泛巴氏病毒疫苗的设计提供信息。事实上，研究人员已经将他们的发现用于初步设计和测试一种潜在的"泛北卡罗来纳病毒"候选疫苗，如果成功的话，可以储存起来以限制未来的大流行病。研究人员还设想了一种不同的S2靶向抗体的治疗组合，也许是与其他尖峰区域的抗体一起使用，可以用来预防新型betacoronavirus的感染或减少已感染者的疾病。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350397.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350397.htm

强大的改性抗体鸡尾酒疗法增强了免疫系统对COVID-19的战斗力

强大的改性抗体鸡尾酒疗法增强了免疫系统对COVID-19的战斗力"人们经常谈论想要通过防止病毒与身体细胞结合来中和病毒。它可以很好地发挥作用，但我们也希望触发免疫系统清除病毒的能力，这可以通过对病毒进行标记的促生抗体来实现，这样它就可以被消除，"隆德大学副教授和传染病学研究员PontusNordenfelt解释说。他领导的这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。在摄生过程中，体内可能有危险的外来物质，如细菌和病毒，被标记出来，以便免疫系统能够清除它们。抗体是体内最重要的所谓"调和剂"之一，一旦它们与外来颗粒结合，白细胞将消除抗体标记的"威胁"。单克隆抗体来自于单一的克隆，并在实验室中培育出用于治疗或诊断各种疾病的细胞。在目前的研究中，研究人员通过替换向免疫系统发出反应信号的部分，修改了8种这样的促生单克隆抗体。然后研究了这些抗体的不同组合是否能改善其功能。当研究人员将血液中最常见的IgG抗体之一IgG1的Y形抗体的骨架换成理论上更有力的抗体IgG3的骨架时，他们看到了更强大的免疫反应。这些研究是在人类细胞和小鼠身上进行的。该研究的第一作者、PontusNordenfelt研究小组的博士生、隆德斯科内大学医院的医生（医学博士）ArmanIzadi说："我们对来自捐赠者的人类免疫细胞的临床前结果表明，这些IgG3抗体的鸡尾酒可以对SARS-CoV-2及其变种产生强大的临床效果，因为疫苗不能提供最佳保护。"研究人员设计的单克隆抗体还能与同一个尖峰蛋白上的几个位点结合。这提高了保护的可能性，研究人员说："我们用我们的鸡尾酒看到的强烈效果可能是由于在尖峰蛋白的不同地方有更多的抗体，这些抗体向免疫细胞"招手"并显示病毒在哪里。有趣的是，这种效果在使用IgG3鸡尾酒时最大、最明显，而不是使用原始IgG1的鸡尾酒。"ArmanIzadi说："这更说明了IgG3修饰的抗体在治疗上是有希望的。"研究人员已经获得了许多针对SARS-CoV-2的抗体，其中8种是IgG3类型的。研究的下一步是调查这些抗体是否与最新的病毒变体结合并对其进行保护。"这种设计抗体以增强其信号传导能力的方式为治疗SARS-CoV-2感染开辟了新的途径。我们已经有了有希望的数据，如果这能像我们所想的那样发挥作用，就可以开发出一种抗体来保护SARS-CoV-2的所有变种。甚至是未来的病毒变体，"PontusNordenfelt说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1359369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1359369.htm

新的发现可解释冠状病毒如何跳跃物种传播

新的发现可解释冠状病毒如何跳跃物种传播新的研究表明，COVID-19可以使用其他感染方法感染没有ACE2蛋白的细胞，这一发现凸显了该病毒适应和感染多种物种的能力。这种多变性强调了持续监测和研究的必要性，以了解和降低病毒及其变种带来的潜在风险。关于COVID-19侵入细胞的机制，大流行病引起了广泛的争论，争论的焦点主要集中在COVID-19对一种名为ACE2的人类细胞蛋白的利用上。然而，弗吉尼亚大学医学院的最新研究表明，ACE2并非感染所必需。相反，病毒还可以利用其他手段感染细胞。这一多功能性表明，冠状病毒可以利用多个"门"进入细胞，这可能解释了冠状病毒为何如此擅长感染不同物种。弗吉尼亚大学分子生理学系和生物医学工程系的研究人员、医学博士彼得-卡森（PeterKasson）说："导致COVID-19的病毒使用ACE2作为感染细胞的前门，但我们发现，如果前门被堵住，它也可以使用后门或窗户。这意味着病毒在感染新物种时可以继续传播，直到它适应使用特定物种的前门。因此，我们必须小心新病毒以同样的方式感染我们"。弗吉尼亚大学医学院研究员、医学博士彼得-卡森。图片来源：弗吉尼亚大学健康学院COVID-19已导致全球近700万人死亡。值得庆幸的是，随着疫苗的普及和人群免疫力的提高，这种病毒对大多数人来说已不再构成威胁（但对免疫力低下的人群和老年人来说仍是一个问题）。随着美国官方公共卫生紧急状态于5月份到期，大多数美国人已基本恢复了与2019年大流行出现前类似的生活。但COVID-19仍在继续进化和变化，科学家们正密切关注它的动向，以便在出现更危险的变种时能迅速采取行动。他们还在继续监测其他冠状病毒，以防它们跃迁到人类身上，成为下一个巨大的公共卫生威胁。作为这项工作的一部分，卡森和他的团队希望更好地了解导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2是如何进入人体细胞的。科学家们已经知道，病毒基本上是通过与ACE2蛋白结合来敲开细胞的大门。这些蛋白质大量存在于鼻腔和肺部内壁细胞的表面。不过，SARS-CoV-2也能与其他蛋白质结合。科学家们想，SARS-CoV-2是否有可能利用这些其他蛋白质渗入细胞呢？答案是肯定的。ACE-2是最有效的途径，但并不是唯一的途径。这表明，即使没有ACE-2受体的细胞，病毒也能与之结合并感染。卡森说，这一意想不到的发现或许有助于解释冠状病毒为何如此擅长物种跳跃。他指出，这使得科学家对冠状病毒的密切关注变得更加重要。他说："据我们所知，SARS-CoV-2等冠状病毒已经造成了一次大流行和几次险情。这表明还有更多的冠状病毒存在，我们需要了解它们的传播方式和需要注意的事项。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386379.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386379.htm

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗DNA粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒，因此与传统疫苗相比，这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活B细胞，使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过，微粒疫苗的一个潜在缺点是，蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原（也是一种蛋白质）的抗体，从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外，由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体，这就限制了它今后作为疫苗载体的使用，即使是用于不同的病毒。现在，麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于DNA的支架，可以避免这一问题，确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说："DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台，你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架，研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术，即折叠DNA，使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。将SARS-CoV-2穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在DNA支架上后，他们在小鼠身上进行了测试。他们发现，小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体，只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特（MarkBathe）说："我们在这项研究中发现，DNA不会诱发抗体，从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象，你的B细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的--让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的T细胞不同，B细胞可以持续数十年，提供长期保护。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明，DNA支架是基于蛋白质的平台的有效替代品，但不会产生脱靶效应，研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原，以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415563.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415563.htm