为什么女性更容易患阿尔茨海默病？科学家们可能终于有了答案

为什么女性更容易患阿尔茨海默病？科学家们可能终于有了答案来自凯斯西储大学的研究人员在大脑组织中发现了一种机制，可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默氏病。他们认为这一发现可能有助于开发出治疗该疾病的新方法。具体来说，他们发现女性大脑与男性大脑相比，显示出更高水平的某种酶的生产，导致一种被称为tau的蛋白质的积累增加。阿尔茨海默病患者的大脑神经细胞因为tau蛋白而积累了有害的蛋白质团块。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1331087.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1331087.htm

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病在这项研究中，来自斯克里普斯研究所和麻省理工学院（MIT）的研究人员发现，与死于该疾病的男性相比，一种特别有害的、经过化学修饰的炎症免疫蛋白补体C3在死于该疾病的女性大脑中的含量高得多。他们还表明，在绝经期分泌量下降的雌性激素通常会防止这种形式的补体C3的产生。该研究的高级作者、斯克里普斯研究中心分子医学部教授兼斯蒂芬家庭基金会捐赠主席、加利福尼亚拉霍亚的临床神经学家斯图尔特-利普顿博士说："我们的新发现表明，补体系统的一个组成部分的化学修饰有助于推动阿尔茨海默病的发生，并可能至少部分地解释为什么这种疾病主要影响女性。"该研究是与麻省理工学院Underwood-Prescott生物工程、化学和毒理学终身教授StevenTannenbaum博士领导的团队合作下完成的。该研究于2022年12月14日发表在《科学进展》上。在绝经后的妇女中，雌激素的耗竭导致大脑中的一氧化氮（NO）过度升高，从而产生S-亚硝基化的补体因子C3（SNO-C3）。SNO-C3触发激活的小胶质细胞，即大脑中的先天免疫细胞，吞噬神经元突触--介导大脑中神经细胞之间信号的连接。这种反常的化学生物学过程导致突触丧失，从而导致阿尔茨海默病的认知能力下降。阿尔茨海默氏症是随着年龄增长而发生的最常见的痴呆形式，目前仅在美国就有大约六百万人受到困扰。罹患这种疾病后，通常在发病后的十年内患者就会死亡，目前还没有批准的治疗方法可以阻止疾病的进程，更不用说逆转了。治疗方法的缺陷反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿尔茨海默氏症是如何发展的。科学家们也不完全知道为什么女性占了近三分之二的病例。利普顿的实验室研究了可能成为神经退行性疾病基础的生化和分子事件，包括形成补体C3改性类型的化学反应--这一过程称为蛋白质S-亚硝基化。利普顿和他的同事以前发现了这种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质的一个特定氨基酸构件上的硫原子（S）紧密结合，形成一个改性的"SNO-蛋白质"时，这种反应就会发生。像NO这样的小原子团对蛋白质的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停用目标蛋白质的功能。由于技术原因，S-亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，但利普顿怀疑这些蛋白质的"SNO-风暴"可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个关键因素。在这项新的研究中，研究人员使用了检测S-亚硝基化的新方法来量化40个死后人类大脑中被修改的蛋白质。一半的大脑来自死于阿尔茨海默氏症的人，另一半来自没有死的人--每组的男性和女性各占一半。在这些大脑中，科学家们发现有1449种不同的蛋白质被S-亚硝基化了。在最经常以这种方式修改的蛋白质中，有几个已经与阿尔茨海默氏症有关，包括补体C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中的S-亚硝基化C3（SNO-C3）水平高出六倍多。补体系统是人类免疫系统中进化较早的部分。它由包括C3在内的一系列蛋白质组成，在所谓的"补体级联"中，它们可以相互激活，以驱动炎症的产生。30多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿尔茨海默氏症的大脑具有更高的补体蛋白和其他炎症标志物的水平。最近的研究具体表明，补体蛋白可以触发称为小胶质细胞的大脑驻留免疫细胞破坏突触--神经元相互发送信号的连接点。许多研究人员现在怀疑，这种破坏突触的机制至少在一定程度上是阿尔茨海默病过程的基础，而突触的丧失已被证明是阿尔茨海默病大脑中认知能力下降的一个重要相关因素。那么，为什么SNO-C3在女性阿尔茨海默氏症患者的大脑中会更常见？长期以来，有证据表明女性荷尔蒙在某些条件下有保护大脑的作用；因此，研究人员假设，雌性荷尔蒙专门保护女性大脑免受C3S-亚硝基化的影响--当雌性荷尔蒙水平随着绝经期急剧下降时，这种保护就会消失。用培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，揭示了SNO-C3随着雌激素（β-雌二醇）水平的下降而增加，这是由于激活了一种在脑细胞中制造NO的酶，SNO-C3的这种增加激活了小胶质细胞对突触的破坏。利普顿说："为什么女性更容易得阿尔茨海默氏症长期以来一直是一个谜，但我认为我们的结果代表了拼图的一个重要部分，它从机理上解释了女性随着年龄增长而增加的脆弱性。"他和他的同事们现在希望用去亚硝基化合物--它能去除SNO修饰--进行进一步的实验，以观察它们是否能减少阿尔茨海默氏症动物模型的病理变化，并最终在人类身上实现。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336501.htm

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞加利福尼亚大学圣迭戈分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到，特定脑细胞的衰老在性别间存在差异，与男性大脑皮层相比，女性大脑皮层中"老"少突胶质细胞的比例相对于"老"神经元更高。这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它能让研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质--即DNA和RNA的紧密盘绕形式--之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。这项工作的详细情况发表在《自然》杂志上的一篇论文中。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因-雷生物工程系教授钟胜说："MUSIC是一种强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。"人脑中的细胞组成了一个复杂的网络，它们以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞中，包括染色质和RNA在内的基因成分动态地相互作用，决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的相互作用也会发生变化。而在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。MUSIC是一种尖端工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。钟教授的团队利用MUSIC分析了14名59岁及以上捐献者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中有些人患有阿尔茨海默病，有些人则没有。他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和RNA之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。钟说："通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞'老'。他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默氏症患者的这些老化脑细胞比例更高。"这一发现有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。如果能确定这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，那就能确定新的潜在治疗靶点。研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。女性大脑皮层中存在不成比例的老化少突胶质细胞，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。接下来，研究人员将致力于进一步优化MUSIC，以便利用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。随后，研究人员将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，希望能减轻大脑的衰老。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1434136.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1434136.htm

阿尔茨海默氏症对大脑的影响可能比以前想象的更广泛

阿尔茨海默氏症对大脑的影响可能比以前想象的更广泛然而，目前还不清楚大脑网络的变化是如何随痴呆症严重程度而变化的，也不清楚这些变化是否有别于健康老化大脑网络的变化。了解这些变化对于确定与老年痴呆症相关的大脑和认知功能障碍的原因非常重要。得克萨斯大学达拉斯分校的研究人员测量了不同年龄和痴呆状态的人的大脑功能网络组织，以确定是否存在差异。该研究的通讯作者加甘-维格（GaganWig）说："一些阿尔茨海默氏症伴发的大脑功能障碍可能在很早的阶段就能检测到，甚至在阿尔茨海默氏症确诊前的轻度认知障碍期间也能检测到，这些功能障碍超出了记忆和注意力的范围。"研究人员通过阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）招募了601名年龄在55至96岁之间的参与者参与研究。其中，326人认知健康，275人认知受损。基线检查包括记忆力、精神状态和临床痴呆评级，以及是否存在淀粉样蛋白β病变。淀粉样β肽是在注意力缺失症患者大脑中发现的斑块的主要成分。大脑功能连接分析使用功能磁共振成像（fMRI）数据来研究大脑不同区域的信号是如何相互关联的。研究人员利用作为ADNI一部分收集的fMRI和结构性核磁共振成像图像，计算出了每位参与者的大脑系统分离度，即大脑各功能系统的分离程度。研究人员还计算了特定类型大脑系统的分离程度，包括感觉-运动系统和所谓的联想系统，后者负责整合和保留信息，并监督注意力、记忆和语言。阿尔茨海默病和衰老与大脑网络中断的不同模式有关研究人员发现，老年痴呆症和健康老龄化与不同的大脑网络破坏模式有关。注意力缺失症影响了联想网络和感觉运动网络的连通性，而衰老则仅限于认知网络的破坏。Wig说："在健康的衰老过程中，变化似乎主要集中在联想系统上。感觉和运动系统通常是稳定的。利用我们现在掌握的大脑扫描数据，我们可以解释与年龄相关的大脑差异，观察痴呆症严重程度的独特变化。通过探索，我们发现痴呆症的恶化不仅与联想系统的改变有关，还与感觉和运动系统的改变有关。"研究人员说，他们的发现表明，老年痴呆症所影响的网络互动比健康老龄化所影响的网络互动更广泛。该研究的第一作者张紫薇说："在没有表现出任何认知障碍的老年人中，相互作用主要是在执行类似功能的大脑区域之间或大脑系统内部。然而，在确诊为阿尔茨海默氏症的患者中，执行不同功能（如视觉处理和记忆）的区域之间的相互作用也发生了改变。"大脑网络中与阿尔茨海默病相关的变化与通常与该疾病相关的其他因素（如淀粉样β水平）无关。这或许可以解释，为什么一些患有淀粉样蛋白斑块或tau缠结等典型阿尔茨海默病病变的人认知能力仍然不受影响。Wig说："我们逐渐意识到，我们一直关注的目标可能还不够充分，包括淀粉样蛋白是阿尔茨海默病罪魁祸首的观点。我们一直在寻找量化阿尔茨海默氏症功能障碍的其他方法，在这篇论文中，我们表明即使考虑到淀粉样蛋白负担，回路功能障碍仍然存在。"这种脑网络功能障碍可能是描述与阿尔茨海默氏症相关的认知障碍的一种新方法，并可能为潜在的治疗提供一个靶点。"这些观察结果为确定阿尔茨海默病和其他形式痴呆症早期影响最大的行为障碍类型提供了重要线索。随着我们不断完善基于大脑网络的阿尔茨海默氏症生物标志物，我们正在研究一种新的、独特的信息来源，以帮助诊断阿尔茨海默氏症和衡量健康人的患病风险。"这项研究发表在《神经科学杂志》（JournalofNeuroscience）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397725.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397725.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展这些小鼠在持续暴露于高浓度酒精的情况下，开始出现认知退化的症状，比一般小鼠早两个月左右。共同第一作者、博洛尼亚大学计算基因组学教授FedericoManuelGiorgi博士说："在阿尔茨海默氏症的遗传背景中加入乙醇，会将阿尔茨海默氏症的发病时间提前几个月或几年。"虽然很少有研究探讨了酒精会加重阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究却暗示，酒精中毒性痴呆症可能会导致患痴呆症的风险普遍升高。为了探究酒精对阿尔茨海默病的潜在影响，研究人员在一个模拟酒精中毒性痴呆患者酒精暴露水平的模型中，让小鼠在几个月的时间里反复接触酒精。他们将对照组小鼠与携带三种易患阿尔茨海默病基因的小鼠进行了比较。研究人员监测了小鼠前额叶皮质中10万多个细胞的基因表达。过度接触酒精改变了具有阿尔茨海默氏症遗传倾向的小鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速衰退有关。资料来源：PietroP.Sanna（斯克里普斯研究所）和FedericoM.Giorgi（博洛尼亚大学）研究小组发现，与对照组小鼠相比，暴露于酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面的能力逐渐变差，而且它们在比常人更早的年龄就出现了这些认知能力衰退的迹象。共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、医学博士皮埃特罗-保罗-桑纳（PietroPaoloSanna）说："我们在酒精处理过的小鼠身上发现了认知障碍，这比它们正常出现这些障碍的时间早了大约两个月。"研究人员对暴露于酒精和未暴露于酒精的小鼠大脑中的10万多个单个细胞的基因表达进行了特征描述和比较，以确定这些细胞在AUD期间到底发生了什么。他们发现，酒精暴露与前额叶皮层基因表达的广泛变化有关。具体来说，暴露于酒精的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达较高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。Giorgi说："这很有趣，因为人们过去一直认为是神经元在执行与阿尔茨海默病有关的所有反应，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病发病机制中的作用。"当研究人员将暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与未暴露于酒精的具有相同遗传背景的不同年龄和不同阶段的阿尔茨海默氏症小鼠进行比较时，他们发现暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与认知功能衰退更严重的老年小鼠的基因转录谱更相似。Sanna说："当我们将暴露于酒精的小鼠与同类疾病进展早期或晚期的小鼠--即尚未出现任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠--进行比较时，我们发现酒精的作用是使基因表达向疾病晚期发展。"了解阿尔茨海默氏症期间不同细胞群的基因表达如何变化，是了解记忆丧失背后的分子机制和开发疗法的重要一步。研究人员推测，参与阿尔茨海默氏症随酒精摄入量增加而进展的基因转录途径可能也有助于解释在不饮酒的情况下疾病的进展。Sanna说："这个数据集将揭示的疾病进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使不饮酒也是如此。最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默氏症进展的关键调控基因"。虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但研究小组计划在未来探索饮酒是否也会影响非遗传性散发性阿尔茨海默氏症患者的发病和进展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373873.htm