Cell：为什么女性更容易患阿尔茨海默氏症

Cell：为什么女性更容易患阿尔茨海默氏症研究人员在大脑组织中发现了一种机制，可以解释为什么女性更容易患阿尔茨海默症。他们说，这一发现可能有助于研发治疗该疾病的新药。具体来说，研究人员发现，与男性相比，女性大脑中某种酶的表达量更高，导致一种名为tau的蛋白质的积累量更大。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1326025.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1326025.htm

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病在这项研究中，来自斯克里普斯研究所和麻省理工学院（MIT）的研究人员发现，与死于该疾病的男性相比，一种特别有害的、经过化学修饰的炎症免疫蛋白补体C3在死于该疾病的女性大脑中的含量高得多。他们还表明，在绝经期分泌量下降的雌性激素通常会防止这种形式的补体C3的产生。该研究的高级作者、斯克里普斯研究中心分子医学部教授兼斯蒂芬家庭基金会捐赠主席、加利福尼亚拉霍亚的临床神经学家斯图尔特-利普顿博士说："我们的新发现表明，补体系统的一个组成部分的化学修饰有助于推动阿尔茨海默病的发生，并可能至少部分地解释为什么这种疾病主要影响女性。"该研究是与麻省理工学院Underwood-Prescott生物工程、化学和毒理学终身教授StevenTannenbaum博士领导的团队合作下完成的。该研究于2022年12月14日发表在《科学进展》上。在绝经后的妇女中，雌激素的耗竭导致大脑中的一氧化氮（NO）过度升高，从而产生S-亚硝基化的补体因子C3（SNO-C3）。SNO-C3触发激活的小胶质细胞，即大脑中的先天免疫细胞，吞噬神经元突触--介导大脑中神经细胞之间信号的连接。这种反常的化学生物学过程导致突触丧失，从而导致阿尔茨海默病的认知能力下降。阿尔茨海默氏症是随着年龄增长而发生的最常见的痴呆形式，目前仅在美国就有大约六百万人受到困扰。罹患这种疾病后，通常在发病后的十年内患者就会死亡，目前还没有批准的治疗方法可以阻止疾病的进程，更不用说逆转了。治疗方法的缺陷反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿尔茨海默氏症是如何发展的。科学家们也不完全知道为什么女性占了近三分之二的病例。利普顿的实验室研究了可能成为神经退行性疾病基础的生化和分子事件，包括形成补体C3改性类型的化学反应--这一过程称为蛋白质S-亚硝基化。利普顿和他的同事以前发现了这种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质的一个特定氨基酸构件上的硫原子（S）紧密结合，形成一个改性的"SNO-蛋白质"时，这种反应就会发生。像NO这样的小原子团对蛋白质的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停用目标蛋白质的功能。由于技术原因，S-亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，但利普顿怀疑这些蛋白质的"SNO-风暴"可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个关键因素。在这项新的研究中，研究人员使用了检测S-亚硝基化的新方法来量化40个死后人类大脑中被修改的蛋白质。一半的大脑来自死于阿尔茨海默氏症的人，另一半来自没有死的人--每组的男性和女性各占一半。在这些大脑中，科学家们发现有1449种不同的蛋白质被S-亚硝基化了。在最经常以这种方式修改的蛋白质中，有几个已经与阿尔茨海默氏症有关，包括补体C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中的S-亚硝基化C3（SNO-C3）水平高出六倍多。补体系统是人类免疫系统中进化较早的部分。它由包括C3在内的一系列蛋白质组成，在所谓的"补体级联"中，它们可以相互激活，以驱动炎症的产生。30多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿尔茨海默氏症的大脑具有更高的补体蛋白和其他炎症标志物的水平。最近的研究具体表明，补体蛋白可以触发称为小胶质细胞的大脑驻留免疫细胞破坏突触--神经元相互发送信号的连接点。许多研究人员现在怀疑，这种破坏突触的机制至少在一定程度上是阿尔茨海默病过程的基础，而突触的丧失已被证明是阿尔茨海默病大脑中认知能力下降的一个重要相关因素。那么，为什么SNO-C3在女性阿尔茨海默氏症患者的大脑中会更常见？长期以来，有证据表明女性荷尔蒙在某些条件下有保护大脑的作用；因此，研究人员假设，雌性荷尔蒙专门保护女性大脑免受C3S-亚硝基化的影响--当雌性荷尔蒙水平随着绝经期急剧下降时，这种保护就会消失。用培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，揭示了SNO-C3随着雌激素（β-雌二醇）水平的下降而增加，这是由于激活了一种在脑细胞中制造NO的酶，SNO-C3的这种增加激活了小胶质细胞对突触的破坏。利普顿说："为什么女性更容易得阿尔茨海默氏症长期以来一直是一个谜，但我认为我们的结果代表了拼图的一个重要部分，它从机理上解释了女性随着年龄增长而增加的脆弱性。"他和他的同事们现在希望用去亚硝基化合物--它能去除SNO修饰--进行进一步的实验，以观察它们是否能减少阿尔茨海默氏症动物模型的病理变化，并最终在人类身上实现。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336501.htm

揭开与阿尔茨海默病有关蛋白质的神秘面纱 科学家发现一种潜在的治疗方法

揭开与阿尔茨海默病有关蛋白质的神秘面纱科学家发现一种潜在的治疗方法这项研究最近发表在《科学进展》杂志上，证明了被称为"numb"的蛋白质如何调节细胞内tau水平，使这种蛋白质成为tau病的潜在治疗剂。Tauopathies是一大类神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病。这些疾病的细胞内tau水平增加，最终对神经元产生毒性并导致其变性。因此，理解控制tau水平的过程是至关重要的，以便为这些破坏性的疾病创造有效的治疗方法。MarineLacomme是副研究员，也是本项工作的主要作者，他与IRCM细胞神经生物学实验室的同事证明，在视网膜神经元和脊髓运动神经元中灭活numb会加速疾病进展和神经元损失。因此，numb的功能是作为细胞内tau水平的一个负向调节器。这些发现令IRCM团队想知道，反过来说，numb的过度表达是否能降低tau水平并有益于减缓神经元的损失。根据这一假设，科学家们观察到，一种名为Numb-72的特定形式的numb蛋白的过度表达降低了tau水平，并减缓了tau病的动物模型中视网膜神经元的死亡。结果是戏剧性的：用Numb-72治疗的小鼠在视觉测试中比未治疗的小鼠表现得更好，不仅显示了神经元损失的减缓，还显示了它们功能的改善。尽管还需要更多的工作来进一步推进这一发现，包括测试其减缓人类神经元退化的潜力，但研究人员希望Numb-72最终可能成为治疗tauopathies的一个治疗因素。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333229.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333229.htm

科学家发现阿尔茨海默病的新早期征兆：海马体新陈代谢过于旺盛

科学家发现阿尔茨海默病的新早期征兆：海马体新陈代谢过于旺盛发表在《分子精神病学》（MolecularPsychiatry）上的一项研究显示，卡罗林斯卡研究所的研究人员发现，海马体中的新陈代谢增加是阿尔茨海默病发展的早期阶段。这一发现为潜在的早期干预新方法铺平了道路。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，瑞典每年约有20,000人患病。研究人员现在发现，细胞发电厂线粒体的新陈代谢增加是该病的早期指标。研究小组使用的小鼠患阿尔茨海默病的病理方式与人类相似。年轻小鼠新陈代谢增加后，细胞回收系统（一种被称为自噬的过程）受到破坏，导致突触发生变化，这一发现于2016年获得诺贝尔生理学或医学奖。一段时间后，阿尔茨海默氏症患者大脑中的新陈代谢通常会下降，从而导致突触退化。研究人员在患病时间较长的老年小鼠身上也看到了这一点。诊断潜力和代谢变化卡罗林斯卡学院神经生物学、护理科学与社会学系副教授佩尔-尼尔森（PerNilsson）说："这种疾病在发病前20年就开始发展，因此及早发现非常重要--尤其是考虑到已经开始出现的延缓药物。新陈代谢的变化可能是其中的一个诊断因素"。该系教授玛丽亚-安卡克罗娜（MariaAnkarcrona）继续说道："有趣的是，在大脑中积累任何特征性的不溶性斑块之前，就可以看到新陈代谢的变化。不同的能量平衡与我们在阿尔茨海默氏症患者大脑图像中看到的一致，但我们现在已经在更早的阶段检测到了这些变化"。玛丽亚-安卡克罗娜。资料来源：SelmaWolofsky研究方法和未来研究这项研究是由两个研究小组密切合作进行的，他们分析了小鼠大脑中被称为海马的部分，这一结构在短期记忆中起着重要作用，在病理过程的早期就会受到影响。研究人员利用RNA测序技术来观察海马体细胞中哪些基因在疾病的不同阶段处于活跃状态，结果发现，疾病的早期阶段之一是线粒体代谢增加。研究人员利用电子显微镜和其他技术研究了大脑神经元之间的突触随后出现的变化，发现突触中积聚了被称为自噬体的囊泡，这种囊泡用于分解已用过的蛋白质并代谢其成分，从而破坏了对功能性蛋白质的获取。研究人员现在将更详细地研究线粒体和自噬在阿尔茨海默氏症发展过程中的作用，例如，在小鼠中进行研究，因为小鼠的疾病提供了一个更好的阿尔茨海默氏症大脑模型。尼尔森博士说："这些发现强调了保持线粒体功能和正常蛋白质代谢的重要性。展望未来，我们将能够在小鼠身上进行试验，观察稳定线粒体和自噬功能的新分子是否能够延缓疾病的发生"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395869.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395869.htm

科学家发现可能导致阿尔茨海默病的新蛋白质

科学家发现可能导致阿尔茨海默病的新蛋白质阿尔茨海默病（AD）是一种使人衰弱的渐进性疾病，开始时是轻微的记忆丧失，慢慢地破坏了认知功能和记忆。它目前没有治愈方法，预计到2050年将影响全球1亿多人。在美国，根据国家老龄化研究所的数据，AD是老年人痴呆的主要原因，也是第七大最常见的死亡原因。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1328889.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1328889.htm

科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法

科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法科罗拉多大学安舒茨分校的研究人员发现了一种针对这种疾病的新方法，抑制一种关键蛋白可以阻止阿尔茨海默病中经常观察到的对突触和树突棘的损害。这项研究的第一作者是科罗拉多大学医学院药理学和分子医学博士课程的学生泰勒-马丁内斯（TylerMartinez），最近发表在《eNeuro》杂志上。研究人员利用啮齿类动物的神经元发现，用一种名为"nutlin"的实验性抗癌药物靶向一种名为Mdm2的蛋白质，可以阻止阿尔茨海默病（AD）中积累的神经毒性淀粉样蛋白-b肽过度修剪突触。该研究的资深作者、中大医学院药理学系副主任马克-德尔阿夸（MarkDell'Acqua）博士教授说："与注意力缺失症相关的认知障碍与树突棘和兴奋性突触的丧失有关，尤其是在海马区。"Dell'Acqua说，修剪多余的树突棘突触在出生后的大脑中是正常的，但在老年痴呆症中会异常加速，导致记忆和学习能力丧失。他说："当淀粉样蛋白b存在时，当这种蛋白质Mdm2被不适当地开启，就会导致突触的修剪。淀粉样蛋白-b是在AD患者大脑中发现的淀粉样蛋白斑块的主要成分。当我们在神经元上使用抑制Mdm2的药物时，它完全阻止了淀粉样蛋白b引发的树突棘脱落。因此，抑制这种蛋白质显然是有效的"。树突棘从树突（神经元的组成部分）中伸出，接收对学习和记忆至关重要的突触信号。神经技术中心主任Dell'Acqua指出，有关注意力缺失症疗法的大部分研究往往侧重于消除大脑中的淀粉样蛋白斑块。他说："抗淀粉样蛋白疗法是否是AD治疗的全部和终结，还存在疑问，即使患者能忍受高昂的费用，疗效也值得怀疑。我们认为也有可能通过阻断淀粉样蛋白b的某些影响来干预这一过程。可以通过靶向Mdm2进行干预。"下一步是确定它们是否能在动物模型中阻止注意力缺失症的发展。如果可以，将来就可以进行人体试验。针对Mdm2的药物已经开发出来，并已进入癌症临床试验阶段，但仍需美国食品及药物管理局的批准。Dell'Acqua说："这是令人鼓舞的第一步，为我们提供了新的线索。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423108.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423108.htm