东京大学研究人员正创造告别癌症的全新方式：人造DNA

东京大学研究人员正创造告别癌症的全新方式：人造DNA这些DNA对附着在miRNA上后，解开并结合，形成更长的DNA链，激活了免疫反应。这种反应不仅消除了癌细胞，而且还阻止了癌症的继续生长。这种创新方法有别于传统的癌症药物治疗，希望能开创药物开发的新时代。癌症是一种影响到全球数百万人的疾病。癌症是死亡的主要原因之一，2018年大约有960万人死亡。据估计，五分之一的男性和六分之一的女性在其一生中会患上癌症。癌症是可悲的全球健康问题，目前的治疗方法有其局限性。然而，基于核酸--即DNA和RNA，这些重要的信息携带分子--的药物可以控制细胞的生物功能，并有望改变医学的未来，为克服癌症和其他由病毒和遗传疾病引起的难以治疗的疾病的努力提供巨大的推动力。东京大学的一个研究小组在助理教授KunihikoMorihiro和工程研究生院的教授AkimitsuOkamoto的领导下受到启发，利用人工DNA创造一种新的抗癌药物。Okamoto说："我们认为，如果我们能够创造出通过与传统药物不同的作用机制起作用的新药物，它们可能对迄今为止无法治疗的癌症有效。"核酸药物用于癌症治疗一直是个挑战，因为很难使核酸区分出癌细胞和其他健康细胞。这意味着如果健康细胞不慎被攻击，就有可能对病人的免疫系统产生不利影响。然而，该团队首次能够开发出一种发夹状的DNA链，能够激活自然免疫反应，以瞄准并杀死特定的癌细胞。肿瘤溶解性DNA发夹对（oHPs）被引入到癌细胞中。当oHPs遇到致肿瘤的过度表达的microRNA（miRNA）时，它们会解开，与miRNA和彼此连接，形成更长的DNA链。这些拉长的链子然后触发免疫反应，即身体的内在防御机制，从而抑制肿瘤的进一步生长。癌细胞可以过度表达或制造过多的某些DNA或RNA分子的副本，导致它们无法正常运作。该团队创造了被称为oHPs的人造肿瘤（杀癌）发夹DNA对。当这些oHPs遇到一种叫做miR-21的短（微）RNA时，它们被触发形成更长的DNA链，这种RNA在一些癌症中过度表达。通常情况下，由于其弯曲的发夹形状，oHPs不会形成更长的链。然而，当人工oHPs进入一个细胞并遇到目标microRNA时，它们会打开与之结合并形成一条较长的链。然后，这导致免疫系统将过量表达的miR-21的存在识别为危险，并激活先天免疫反应，最终导致癌细胞死亡。这些试验对在人类宫颈癌衍生细胞、人类三阴性乳腺癌衍生细胞和小鼠恶性黑色素瘤衍生细胞中发现的过表达的miR-21有效。"该研究小组发现的由于短DNAoHPs和过量表达的miR-21之间的相互作用而形成的长DNA链，是其作为选择性免疫扩增反应的第一个例子，可以针对肿瘤的消退，提供了一类新的核酸药物候选物，其机制与已知的核酸药物完全不同，"Okamoto说。"这项研究的结果对医生、药物发现研究人员和癌症患者来说是个好消息，因为我们相信它将为他们提供药物开发和用药政策的新选择。下一步，我们将以这项研究的结果为目标进行药物研发，并详细研究药物的功效、毒性和潜在的给药方法"。在提供治疗方法之前，这项研究仍有许多步骤要走，但该团队对核酸在新药发现方面的好处充满信心。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341807.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341807.htm

DNA条形码技术揭示了癌细胞规避免疫系统防御的能力

DNA条形码技术揭示了癌细胞规避免疫系统防御的能力第一作者LouiseBaldwin女士说："我们知道乳腺癌通常对免疫疗法反应不佳，我们想知道是否有一种内在的机制使乳腺癌细胞能够逃避免疫系统。"她是加文大学AlexSwarbrick副教授实验室的博士生。在研究中，科学家们使用了一种叫做DNA条码的技术，它用已知的序列标记细胞，并通过时间追踪肿瘤细胞的进展。研究表明，有一些罕见的癌细胞能够逃避免疫系统，逃避免疫疗法的治疗。这些机制可以作为治疗的潜在目标，以阻止肿瘤细胞的适应和扩散。另一个未来的应用可能是在预后方面，高数量的细胞可以表明哪些患者可能对免疫疗法没有足够的反应。这项新研究将于今天（11月7日）发表在《自然通讯》杂志上。尽管免疫疗法对许多癌症来说是一种有效的治疗方法，但在一些人中，他们的癌细胞演化得比免疫系统的防御能力更强。这个过程被称为"免疫编辑"。它是指肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用导致许多癌细胞被免疫系统摧毁，但有些却没有被发现，继续生长和扩散。研究人员使用了标记有已知DNA"条形码"的小鼠乳腺癌细胞，这是一个从一代细胞传到下一代的序列。条形码使研究小组能够找到更具侵略性、抗性的细胞来自哪里，因为他们可以追溯到原始细胞，看看它是否已经生长或缩小了。"首席作者西蒙-朱南卡博士想了解抗性是否是适应性的--癌细胞是否躲避和编织--或者它们是否预先编程以逃避免疫系统，"加文大学实验室负责人和癌症动态细胞生态系统联合负责人亚历克斯-斯瓦布里克副教授说。AlexSwarbrick教授。资料来源：加文医学研究所研究小组发现，甚至在治疗之前，癌细胞就已经多样化了。"他说："一些细胞已经获得了逃避免疫的能力，这意味着它们具有逃避免疫系统的先天能力。"这些细胞似乎用平行的方法来做这件事。一种方法是抑制杀伤性T细胞的行动，这些细胞通常会摧毁有害细胞。另一种是减少细胞上MHC1的表达，MHC1是免疫系统识别有害细胞的标志。Swarbrick副教授说："当免疫系统被开启时，大多数肿瘤细胞就会消失，但有一小部分会继续生长和扩大。肿瘤不断进化和多样化，免疫系统的行动或化疗等治疗就像修剪一棵树--癌细胞被消灭了，但树上剩下的枝条继续生长。"科学家们还调查了细胞的遗传学，但没有发现相关的基因。这表明，表观遗传学可能在起作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332043.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332043.htm

抗拒治疗：癌细胞为了生存会收缩或超大型化

抗拒治疗：癌细胞为了生存会收缩或超大型化研究人员认为，较小的细胞可能更容易受到DNA破坏剂的伤害，如与靶向药物相结合的化疗，而较大的癌细胞可能对免疫疗法反应更好。该研究最近发表在《科学进展》杂志上。它将创新的高功率图像分析与DNA和蛋白质的检查相结合，研究了数百万个皮肤癌细胞的大小控制。皮肤癌黑色素瘤由两种不同的基因突变驱动--60%的病例由BRAF基因突变引起，而20%至30%的病例由NRAS突变引起。研究人员着手调查携带这两种突变的皮肤癌细胞在大小和形状上的差异，方法是使用数学算法分析关于DNA和蛋白质的海量数据。主要的差异是细胞大小：BRAF突变的癌细胞非常小，而NRAS突变的癌细胞则大得多。耐药的NRAS细胞甚至更大。较小的细胞似乎能够容忍更高水平的DNA损伤，因为它们非常集中于修复DNA的蛋白质--如PARP、BRCA1或ATM1蛋白质。ICR的研究人员认为，这可能使它们更容易受到PARP抑制剂等药物的影响--这些药物阻断了负责修复DNA损伤的蛋白质--尤其是在与化疗等DNA损伤剂结合使用时。相比之下，较大的NRAS突变型癌细胞含有对其DNA的损害，而不是修复它，积累突变，并扩大。这些较大的细胞不那么依赖DNA修复机制，因此对它们使用化疗和PARP抑制剂可能不那么敏感。科学家们认为更大的细胞可能对免疫疗法有更大的反应--因为它们更多的突变可能使它们看起来对身体更陌生。他们已经在通过进一步研究探索这一理论。研究人员认为BRAF和NRAS突变可能通过调节一种被称为CCND1的蛋白质水平--它参与细胞分裂、生长和维持细胞骨架--以及它与其他蛋白质的相互作用来驱动细胞大小的差异。虽然这项研究的重点是皮肤癌细胞，但研究人员怀疑这种大小转变的能力及其对治疗反应的影响在多种癌症类型中是常见的。他们已经在乳腺癌中发现了类似的机制，现在正在调查这些发现是否可以适用于头颈部癌症。这一发现为了解癌细胞的大小如何影响整个疾病提供了新的视角，因为只需分析细胞大小就能更好地预测癌症患者对不同治疗的反应。现有的药物甚至可以用来在免疫疗法或放疗等治疗之前迫使癌细胞达到理想的大小，这可以提高治疗效果。研究负责人、伦敦癌症研究所的癌症形态动力学教授克里斯-巴卡尔说。"我们认为癌症是无法控制和不可预测的，但我们利用图像分析和蛋白质组学首次表明，某些基因和蛋白质的变化导致了癌细胞大小的可控变化。癌细胞可以收缩或增长，以增强其修复或包含DNA损伤的能力，而这反过来又可以使它们对某些治疗产生抗性。他继续说："我们认为我们的研究具有真正的诊断潜力。通过观察细胞的大小，病理学家可以预测一种药物是否会起作用，或者细胞是否会产生抗性。在未来，甚至有可能使用人工智能来帮助指导病理学家，通过对细胞的大小进行快速评估，因此最有可能发挥作用的治疗方法。我们还希望我们的发现将导致新的治疗策略--例如创造出针对调节细胞大小的蛋白质的药物"。伦敦癌症研究所的首席执行官KristianHelin教授说。"这项耐人寻味的基础研究提供了皮肤癌细胞的基因改变与细胞大小之间的关联。它开辟了使用基因改变和细胞大小作为生物标志物的潜力，说明皮肤癌对治疗的反应。特别令人兴奋的是，细胞大小也可以成为其他癌症（如乳腺癌或头颈部癌症）如何应对治疗的重要生物标志物"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1349143.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1349143.htm

RNA疗法靶向难以触及的骨髓癌细胞

RNA疗法靶向难以触及的骨髓癌细胞多发性骨髓瘤是一种影响患者浆细胞的癌症。当这些重要的免疫细胞发生癌变时，它们会积聚在骨髓中，引起疼痛和免疫问题。虽然这种疾病可以得到控制，但目前还无法治愈，这主要是因为很难将药物送达病人骨骼内的肿瘤。在这项新研究中，特拉维夫的研究人员展示了一种很有前景的新技术。它涉及一种基于RNA的药物，这是抗癌领域开始受到重视的一部分。这种药物的活性成分是所谓的小干扰RNA（siRNA）分子，它能抑制目标基因的作用，阻止其产生蛋白质。在这种情况下，RNA的目标基因是CKAP5，没有了相应的蛋白质，细胞就无法再分裂。为了确保这种致命的效果只适用于癌症，携带药物的脂质纳米粒子上涂有抗体，这种抗体只锁定多发性骨髓瘤癌细胞上的结构。特拉维夫研究小组在几种不同结构的多发性骨髓瘤癌细胞上测试了这种技术。在一批实验室培育的细胞中，纳米粒子消灭了约90%的细胞。接着，他们在多发性骨髓瘤患者的癌细胞上测试了这种疗法，成功清除了60%的癌细胞。最后，他们给患有这种疾病的小鼠注射了这种药物，结果消灭了约66%的癌细胞，小鼠的症状也得到了明显改善。虽然在进行人体试验之前还有很多工作要做，但研究小组表示，这些早期结果很有希望。该研究的第一作者达娜-塔拉布-拉夫斯基（DanaTarab-Ravski）说："我们开发的给药系统是第一个专门针对骨髓内癌细胞的系统，也是第一个表明沉默CKAP5基因的表达可用于杀死血液癌细胞的系统。这项研究发表在《先进科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374349.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374349.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

科学家发现癌细胞自毁新方式

科学家发现癌细胞自毁新方式化疗会杀死癌细胞，但这些细胞的死亡方式似乎与之前理解的不同。荷兰癌症研究所研究人员发现了一种全新的癌细胞死亡方式，由SLFN11基因起主导作用。许多癌症治疗都会损害细胞DNA。在遭受太多不可挽回的损害后，细胞可能会自行死亡。研究人员发现，如果DNA受损，基因SLFN11会关闭细胞的蛋白质工厂——核糖体。这会给这些细胞带来巨大压力，从而导致它们死亡。相关研究结果发表在17日出版的《科学》杂志上。