破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法

破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要原因之一，众所周知，它与大脑中的神经炎症有关。虽然传统的神经科学长期以来一直认为淀粉样β斑块是病因，但针对这些斑块的治疗方法在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面成效甚微。图1.由MCT1介导的乙酸盐摄取的增强，促进了Aβ诱导的GABA在反应性星形细胞中的释放。A.MCT1抑制剂对原代培养的星形胶质细胞中14C-乙酸盐摄取的阻断作用。B.Mct1基因沉默对原代培养的星形胶质细胞摄取14C-醋酸的阻断作用。C.腺病毒处理48小时后，原代培养的星形胶质细胞中GFAP和MCT1表达的代表图像。D.腺病毒对14C-醋酸吸收的影响。E.腺病毒模型的体内微PET成像示意图。F.腺病毒模型中显示GFAP和MCT1表达的代表性图像。G.记录GABA电流的嗅探器贴片示意图。H.Ca2+信号（顶部）和GABA电流（底部）的代表性痕迹。资料来源：基础科学研究所另一方面，C.JustinLEE主任一直是一个新理论的支持者，即反应性星形胶质细胞是阿尔茨海默病背后的真正元凶。反应性星形胶质细胞增多，是AD中神经炎症的一个标志，往往先于神经元变性或死亡。LEE的研究小组先前报告说，反应性星形胶质细胞和这些细胞内的单胺氧化酶B（MAO-B）酶可被用作AD的治疗目标。最近，他们还证实了星形胶质细胞中存在尿素循环，并证明激活的尿素循环会促进痴呆症。然而，尽管反应性星形胶质细胞在临床上很重要，但能够在临床上观察和诊断这些细胞的脑神经影像探针还没有被开发。在这项最新的研究中，Lee的团队使用放射性乙酸盐和葡萄糖探针（11C-乙酸盐和18F-FDG）的正电子发射断层扫描（PET）成像来观察AD患者的神经元代谢变化。这篇论文的第一作者之一NAMMin-Ho博士表示："这项研究通过直接可视化反应性星形胶质细胞显示了重要的学术和临床价值，而这种细胞最近被强调为AD的主要原因"。图2.腺病毒模型（反应性星形胶质细胞病模型）中的11C-醋酸和18F-FDG体内微PET成像。A.左图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像在腺病毒模型中的参数图像，有无KDS2010治疗的对比。右图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像比较的参数图像，该模型在使用扰乱-shRNA或MCT1-shRNA的腺病毒模型中。此外，他们还证明了醋的主要成分醋酸是促进反应性星形胶质增生的原因，而反应性星形胶质增生会诱发腐胺和GABA的产生并导致痴呆症。首先，研究人员证明，在反应性星形胶质细胞病和AD的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过升高的单羧酸盐转运体-1（MCT1）过度摄取乙酸盐（图1A至1F）。研究发现，乙酸盐摄取量的升高与反应性星形胶质细胞增多症有关，并在淀粉样蛋白（一种众所周知的AD毒素蛋白）存在时促进星形胶质细胞GABA的异常合成（图1G和1H）。研究人员表明，用11C-乙酸盐和18F-FDG的PET成像可以用来观察神经炎和AD大脑中反应性星形胶质细胞引起的乙酸盐高代谢和相关的神经元葡萄糖高代谢（图2A）。此外，当研究人员在AD小鼠模型中抑制反应性星形胶质细胞增多和星形胶质细胞MCT1表达时，他们能够逆转这些代谢改变。图3.11C-乙酸盐和18F-FDG成像用于观察AD患者大脑中的反应性星形胶质细胞和相关的神经元葡萄糖低代谢。A.对照组和AD患者的11C-乙酸盐和18F-FDG的代表性PET图像。B.11C-醋酸纤维素SUVR、内皮层和海马体的18F-FDGSUVR与MMSE评分的多重关联。资料来源：基础科学研究所尹美珍博士评论说："与正常状态相比，反应性星形胶质细胞表现出代谢异常，过度摄取乙酸盐。我们发现，乙酸盐在促进星形胶质细胞的炎症反应方面起着重要作用"。通过使用这种新的成像策略，该小组发现在AD小鼠模型和人类AD患者中持续观察到醋酸和葡萄糖代谢的改变（图3A）。他们能够证实，患者的认知功能与11C-乙酸盐和18F-FDG的PET信号之间存在强烈的相关性（图3B）。这些结果表明，以前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的醋酸酯，可以促进反应性星形胶质细胞的形成，并有助于抑制神经元的代谢。RYUHoon博士说："通过证明乙酸盐不仅作为星形胶质细胞的能量来源，而且还能促进反应性星形胶质增生，我们提出了一种诱发脑部疾病中反应性星形胶质增生的新机制。"直到现在，淀粉样β（Aβ）一直被怀疑是AD的主要原因，因此它们一直是大多数痴呆症研究的主要焦点。不幸的是，以Aβ为目标的PET成像在诊断病人方面有局限性，而旨在将其作为AD治疗目标的药物迄今都没有成功。然而，这项研究为我们提供了一种新的可能性，即利用11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像来早期诊断AD。此外，新发现的通过乙酸盐和MCT1转运体的反应性星形胶质细胞增生机制为AD的治疗提供了新的目标。C.JustinLEE博士表示："我们证实了在AD动物模型中抑制MCT1，即星形胶质细胞特异性的乙酸盐运输时，有明显的恢复，"并补充说："我们期望MCT1可以成为AD的新治疗目标。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355101.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355101.htm

我们可能错认了导致心肌炎的罪魁祸首

我们可能错认了导致心肌炎的罪魁祸首病毒感染是导致心肌急性炎症或心肌炎的最常见原因，这种疾病与高达42%的青壮年心脏性猝死有关。普通感冒（腺病毒）、乙型和丙型肝炎以及副病毒都与心肌炎有关。对于心肌炎的病因，传统的解释主要是机体对病毒的免疫反应引发炎症，从而导致可能致命的快速或不规则心律，即心律失常。然而，弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所的研究人员领导的一项新研究可能颠覆了这一传统，他们发现病毒本身会在炎症发生之前损害心肌。该研究的通讯作者詹姆斯-斯迈思（JamesSmyth）说："从临床角度看，我们对心脏病毒感染的认识主要集中在炎症上，炎症会导致心跳速率或节律出现问题。但我们发现，当病毒首次感染心脏时，在机体免疫反应引起炎症之前，有一个急性阶段。因此，甚至在组织发炎之前，心脏就已经为心律失常做好了准备。"研究人员利用腺病毒小鼠模型复制了人类的感染过程，研究了病毒对心脏的影响。他们发现，在感染初期，病毒会破坏心脏电气和通信系统的关键组成部分：离子通道和间隙连接。离子通道就像细胞膜上的闸门，帮助维持离子（钠、钾和钙）的正确平衡，这些离子是心脏产生正常电活动并使其正常跳动所必需的。心脏的电激活需要离子和小分子通过称为间隙连接的蛋白质通道在细胞间移动。由于电流传输只发生在间隙连接处，因此间隙连接的破坏会导致心肌随机或不规则收缩，从而影响泵血效果。弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所（FralinBiomedicalResearchInstitute）副教授詹姆斯-斯迈思（JamesSmyth）在《循环研究》（CirculationResearch）杂志上发表的一项新研究对传统观念提出了挑战，该研究表明，病毒感染可能比以前认为的更早引发危险的心血管疾病，远远早于炎症相关损害的发生。照片由克莱顿-梅兹（ClaytonMetz）为弗吉尼亚理工大学拍摄。研究人员总结说："我们的数据表明，急性感染的心脏在分子水平上存在危险的电生理改变，并首次揭示了腺病毒感染如何在心肌病和炎症性心肌炎发生之前诱发这种病理亚细胞重塑。"下一步是确定表明病毒感染后心律失常风险增加的生物标志物。斯迈思说："通过核磁共振成像和超声心动图检查，患有急性感染的人看起来是正常的，但当我们深入到分子水平时，我们发现可能会发生非常危险的情况。在诊断方面，我们现在可以与这里的同事合作，开始寻找分析血液中更严重问题的生物标志物的方法。人们经常会得心脏感染，他们也会康复。但是，我们能否确定哪些人患心律失常的风险更高？也许可以通过在医生办公室进行简单的血液检测来实现"。这项研究发表在《循环研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422936.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422936.htm

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞加利福尼亚大学圣迭戈分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到，特定脑细胞的衰老在性别间存在差异，与男性大脑皮层相比，女性大脑皮层中"老"少突胶质细胞的比例相对于"老"神经元更高。这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它能让研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质--即DNA和RNA的紧密盘绕形式--之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。这项工作的详细情况发表在《自然》杂志上的一篇论文中。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因-雷生物工程系教授钟胜说："MUSIC是一种强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。"人脑中的细胞组成了一个复杂的网络，它们以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞中，包括染色质和RNA在内的基因成分动态地相互作用，决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的相互作用也会发生变化。而在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。MUSIC是一种尖端工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。钟教授的团队利用MUSIC分析了14名59岁及以上捐献者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中有些人患有阿尔茨海默病，有些人则没有。他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和RNA之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。钟说："通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞'老'。他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默氏症患者的这些老化脑细胞比例更高。"这一发现有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。如果能确定这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，那就能确定新的潜在治疗靶点。研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。女性大脑皮层中存在不成比例的老化少突胶质细胞，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。接下来，研究人员将致力于进一步优化MUSIC，以便利用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。随后，研究人员将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，希望能减轻大脑的衰老。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1434136.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1434136.htm

研究发现干细胞移植可更新脑细胞 治疗小鼠阿尔茨海默病

研究发现干细胞移植可更新脑细胞治疗小鼠阿尔茨海默病某些形式的阿尔茨海默氏症与一种名为小胶质细胞的脑细胞中的某些基因变异有关。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，它们一直监视着这个重要器官，寻找病原体、损伤或代谢废物堆积的迹象，并着手修复。斯坦福大学的研究小组重点研究了一种名为TREM2的特殊基因。"TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。数据令人信服地表明，小胶质细胞功能障碍可导致大脑神经变性，因此，恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法是有道理的。"为了进行研究，研究人员韦尼格对TREM2基因有缺陷的小鼠进行了实验，给它们移植了来自健康小鼠的血液干细胞和祖细胞。结果发现，这些移植细胞能够重建受体的血液系统，甚至在大脑中形成新的细胞，其外观和功能与小胶质细胞相似。重要的是，这些类似小胶质细胞的新细胞取代了许多受体原有的小胶质细胞，并似乎恢复了它们的功能。它还减少了阿尔茨海默病的其他标志物，包括淀粉样蛋白斑块的堆积。韦尼格说："我们的研究表明，大脑中大部分原有的小胶质细胞都被健康细胞取代，从而恢复了正常的TREM2活性。事实上，在移植的小鼠身上，我们看到通常[在]TREM2缺陷小鼠身上看到的淀粉样蛋白斑块沉积明显减少。"研究人员还表示，首先对移植细胞进行工程改造，使其具有更强的TREM2活性，就能增强效果。不过，尽管这项概念验证研究看起来很有希望，但仍有一些主要的注意事项。首先，生长出来的替代细胞类似于小胶质细胞，但与天然小胶质细胞并不完全相同--这种区别有可能导致其他并发症。韦尼格说："这些差异可能会在某种程度上产生不利影响。我们必须仔细研究这个问题。"更大的问题是，这种治疗方法对人类来说具有侵入性和风险性。在移植新的造血干细胞之前，患者自身的原生造血干细胞需要先被破坏，使用放射线或化疗。白血病患者有时会接受这些治疗，但这些治疗过程既危险又令人不快。目前正在研究毒性较低的方法，如果其中任何一种方法取得成果，研究小组表示，这些方法最终可能会应用到阿尔茨海默氏症的治疗中。这项研究发表在《细胞干细胞》（CellStemCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386585.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386585.htm

将大脑免疫细胞转化为神经元有助于中风后的康复

将大脑免疫细胞转化为神经元有助于中风后的康复中风或其他脑血管疾病导致脑部血流不畅后，神经元要么受损，要么死亡，造成特有的生理和心理缺陷。现在，日本九州大学的研究人员将大脑的主要免疫细胞小胶质细胞转化为神经元，从而恢复了受中风影响的小鼠的运动功能。该研究的通讯作者中岛健一说："当我们被割伤或骨折时，我们的皮肤和骨骼细胞可以复制，从而治愈我们的身体。但我们大脑中的神经元却不容易再生，因此损伤往往是永久性的。因此，我们需要找到新的方法来安置失去的神经元。"研究人员从之前的研究中得知，在健康小鼠的大脑中，小胶质细胞可以被诱导发育成神经元。中风后，负责清除受损或死亡脑细胞的小胶质细胞向受伤部位移动并迅速复制。该研究的第一作者入江隆说："小胶质细胞数量丰富，而且正好位于我们需要它们的地方，因此它们是理想的转化目标。"研究人员通过暂时阻断右侧大脑中动脉诱导小鼠中风，大脑中动脉是大脑中的主要血管，通常与人类中风有关。一周后，研究人员观察到小鼠的运动功能出现障碍，纹状体中的神经元明显减少，而纹状体是大脑中参与决策、行动规划和运动控制的区域。他们使用慢病毒--一种用作病毒载体的亚类逆转录病毒--将DNA插入中风损伤部位的小胶质细胞。DNA中含有产生NeuroD1的指令，NeuroD1是一种诱导神经元转换的蛋白质。在随后的几周里，这些细胞发育成了神经元。在小胶质细胞中产生NeuroD1蛋白可诱导它们发育成神经元（红色），减少神经元缺失区域（暗斑）。DNA植入三周后，小鼠的运动功能得到改善。到八周时，新诱导的神经元已成功融入大脑回路。当研究人员移除新神经元时，运动功能的改善消失了，这证实了新神经元对小鼠的康复做出了直接贡献。中岛说："这些结果很有希望。下一步是测试NeuroD1是否也能有效地将人类小胶质细胞转化为神经元，并确认我们将基因插入小胶质细胞的方法是安全的。"由于小鼠是在中风后的急性期接受治疗的，此时小胶质细胞已经迁移到损伤部位，因此研究人员下一步计划观察他们是否能在后期阶段让小鼠产生康复效果。该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391667.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391667.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm