研究人员移植新鲜脑细胞取代病变和衰老脑细胞

研究人员移植新鲜脑细胞取代病变和衰老脑细胞神经胶质细胞是神经细胞（神经元）支持系统细胞的总称。祖细胞是干细胞的后代，可以分化成特定的细胞类型，就神经胶质细胞而言，人类神经胶质祖细胞（hGPCs）可以分化成亚型，包括星形胶质细胞和少突胶质细胞，专门负责特定的功能。星形胶质细胞占中枢神经系统细胞的大部分，为神经元提供支持和保护，运输营养物质并清除废物。少突胶质细胞在一些轴突（神经元与另一个神经元连接并传递神经冲动的部分）周围铺设并维持富含脂质、被称为髓鞘的绝缘包裹。星形胶质细胞和少突胶质细胞功能失调与多种神经退行性疾病和神经精神疾病有关。鉴于hGPCs能够产生新的星形胶质细胞和少突胶质细胞，丹麦哥本哈根大学的研究人员对移植健康的hGPCs如何帮助恢复大脑功能进行了研究。亨廷顿氏病是一种罕见的致命遗传性疾病，会导致神经元进行性衰竭，研究人员之前已经证明，将健康的人类神经胶质细胞移植到亨廷顿氏病小鼠模型中，可以取代不健康的小鼠神经胶质细胞。在目前的研究中，他们想看看健康的人体细胞能否替代患病的人体细胞。因此，他们向注射了亨廷顿氏症患者干细胞的"嵌合"小鼠中引入了健康的hGPCs。研究人员发现，健康细胞超越并完全取代了患病细胞。该研究的通讯作者史蒂文-戈德曼（StevenGoldman）说："我们将健康的人类细胞移植到'人源化'的亨廷顿突变表达神经胶质的小鼠体内，健康的神经胶质细胞超越并取代了患病的神经胶质，实际上消灭了患病的神经胶质群体。"有趣的是，研究人员发现，当年轻的供体hGPC被引入人源化小鼠的大脑时，它们与健康、未患病但衰老的细胞竞争并取代了它们。研究人员说，他们发现健康的hGPCs既能替代患病细胞，也能替代衰老细胞，这一发现意义重大，凸显了开发可用于各种情况的治疗方法的潜力。戈德曼说："这告诉我们，这不仅仅是一个健康细胞取代亨廷顿氏病病变细胞的问题，就其潜在用途而言，这要广泛得多，因为我们可以进入有老年或病变神经胶质群体的各种疾病靶点。"就其可能的用途而言，优势是显著的，因为有各种各样的神经胶质细胞疾病。"神经胶质细胞对某些神经病理学的发展至关重要。神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）（又称卢伽雷氏病）、癫痫、多发性硬化症（MS）、帕金森病和阿尔茨海默病都与神经胶质细胞功能失调有关。神经精神疾病、自闭症谱系障碍（ASD）、双相情感障碍和精神分裂症也是如此。如果我们能够替换病变和老化的细胞，那么我们就应该能够恢复这些退行性疾病的正常功能，正如我们在亨廷顿氏病的实验模型中所看到的那样。但这基本上只是一个原理证明，研究人员认为同样的方法也能用于其他一些疾病。在肌萎缩性脊髓侧索硬化症、一些额颞叶痴呆症，甚至在一些遗传性精神分裂症，以及髓鞘疾病和与年龄相关的白质缺失方面都是如此。研究人员提议进行临床试验，以检验hGPC移植对亨廷顿氏病和另外两种疾病（原发性进行性多发性硬化症（PPMS）和佩利泽斯-默茨巴赫病（PMD））的疗效。大多数多发性硬化症患者在病情缓解后会出现复发，而约有15%的多发性硬化症患者病情会持续恶化，没有缓解期。PMD是一种罕见的进行性遗传疾病，会损害少突胶质细胞，导致协调能力、运动能力和认知功能退化。研究人员希望在未来几年内开展人体临床试验。"事情进展得相当顺利，"戈德曼说。"我们仍然需要绝对确定细胞移植后的长期安全性。但我们预计在一年半左右就能获得这些数据。到那时，我们希望可以获得批准，对患者进行移植，所以我希望我们能在两年内启动这种方法的试验。"这项研究发表在《自然-生物技术》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372793.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372793.htm

激活基底前脑中的星形胶质细胞可使小鼠长时间保持清醒

激活基底前脑中的星形胶质细胞可使小鼠长时间保持清醒华盛顿州立大学（WSU）的研究人员一直在研究星形胶质细胞在睡眠和觉醒中的作用，星形胶质细胞是胶质细胞的一种亚型，已知能调节大脑和身体的不同功能。他们最近在《神经科学杂志》（JournalofNeuroscience）上发表的论文显示，激活基底前脑（即支持调节睡眠、觉醒和体温的大脑区域）中的星形胶质细胞会使小鼠无限期地保持清醒，而不会表现出任何嗜睡的迹象。"我们的研究是对使我们困倦的脑细胞和脑回路进行的更广泛调查的一部分，"研究人员之一马科斯-弗兰克（MarcosFrank）告诉《医学快报》（MedicalXpress）。"科学家们将其称为'睡眠驱动力'，而我们对睡眠驱动力还没有一个完整的解释。早在2009年，我们就发表了第一份证据，证明一类名为神经胶质星形胶质细胞的非神经元细胞会影响体内的睡眠驱动力。从那时起，我们就一直试图了解星形胶质细胞在睡眠和觉醒中的确切作用"。弗兰克和他的同事们最近工作的主要目的是更好地了解基底前脑中的星形胶质细胞如何影响睡眠、苏醒和整体睡眠驱动力。为此，研究人员使用了一系列先进的遗传和化学技术，以可逆的方式改变小鼠基底前脑中星形胶质细胞的活化。弗兰克解释说："我们使用了一种'化学遗传'技术来表达哺乳动物大脑中通常不表达的小分子受体。当被一种特殊药物激活时，这种受体会激活星形胶质细胞。我们将这种方法与大脑活动和运动活动的标准测量方法结合起来，这些方法共同告诉我们动物是醒着还是睡着了。"为了确保他们观察到的效果与化疗基因激活星形胶质细胞具体相关，研究小组还进行了几次对照实验，在类似的情况下观察相同的小鼠，但它们的星形胶质细胞没有被激活。最终，研究人员观察到，基底前脑星形胶质细胞被激活后，小鼠连续数小时保持清醒，没有表现出任何典型的嗜睡迹象。弗兰克说："小鼠似乎是在没有任何'代价'的情况下保持清醒的，换句话说，就是没有增加睡眠动力。这出乎我们的意料，并具有若干重要意义。首先，我们的研究结果对我们的睡眠需求是由清醒本身产生的这一观点提出了质疑。相反，它可能需要亚型脑细胞之间进行一系列特定的相互作用。"这个研究小组最近收集的研究结果凸显了一些神经元-神经胶质细胞回路在调节睡眠驱动力和觉醒方面的关键作用。未来，这些发现可能会为有关睡眠神经基础的激动人心的新发现铺平道路，也有可能使人们能够创造出让人长时间保持清醒和清醒的药物。弗兰克补充说："想象一下，在这个世界上（如果将其应用到人类身上），轮班工作的人不会犯困，宇航员、飞行员、士兵、医疗保健提供者、急救人员可以长时间不睡觉。虽然我们还处于起步阶段，但如果真的实现了这一目标，将永远改变人类的极限。我们下一步的工作重点是了解当我们激活基底前脑星形胶质细胞时，在一系列事件中接下来会发生什么。这会导致周围神经元发生变化吗？在健康的大脑中，通常是什么控制着这一过程，这种星形胶质细胞激活的觉醒与正常的觉醒是否相同？这些都是我们希望在今后的研究中回答的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379697.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379697.htm

神经科学研究又有新突破：新图像捕捉到突触的未知细节

神经科学研究又有新突破：新图像捕捉到突触的未知细节透视三维模型，显示轴突（红色）、中等脊髓运动神经元（绿色）和星形胶质细胞汇聚在突触处（黄色）。资料来源：罗切斯特大学和哥本哈根大学神经医学转化中心这项新研究发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上，由罗切斯特大学和哥本哈根大学神经医学转化中心联合主任、医学博士SteveGoldman领导的团队撰写。这些发现代表了一项重大的技术成就，使研究人员能够以以前无法达到的详细程度研究汇聚在单个突触的不同细胞。"从文献中了解突触的结构是一回事，但亲眼看到单个细胞之间相互作用的精确几何形状又是另一回事，"转化神经医学中心研究副教授、本研究的共同作者阿卜杜拉蒂夫-本拉伊斯博士说。"测量这些极小环境的能力是一个年轻的领域，有可能促进我们对突触功能受到干扰的一些神经退行性疾病和神经精神疾病的了解"。研究人员利用这项新技术将健康小鼠的大脑与携带导致亨廷顿症的突变基因的小鼠的大脑进行了比较。戈德曼实验室之前的研究表明，功能失调的星形胶质细胞在这种疾病中起着关键作用。星形胶质细胞是大脑中被称为胶质细胞的支持细胞家族的成员，有助于维持突触处适当的化学环境。研究人员重点研究了涉及中刺运动神经元的突触，这些细胞的逐渐丧失是亨廷顿氏病的特征之一。研究人员首先要找出隐藏在三个不同细胞纠结中的突触，这三个细胞分别是：来自远处神经元的突触前轴突；其目标--突触后中棘运动神经元；以及邻近星形胶质细胞的纤维过程。为此，研究人员利用病毒为轴突、运动神经元和星形胶质细胞分别赋予荧光标签。然后，他们取出大脑，通过多光子显微镜对感兴趣的区域进行成像，并使用一种名为红外烙印的技术，利用激光在脑组织中创建参考点，以便研究人员随后重新定位感兴趣的细胞。研究小组随后使用哥本哈根大学的串行块面扫描电子显微镜对脑组织进行了检查。该设备使用钻石刀对脑组织的超薄切片进行连续切除和成像，从而创建出标记细胞及其在突触处相互作用的三维纳米级模型。"这些模型揭示了星形胶质细胞及其伴侣突触之间的几何和结构关系，这一点非常重要，因为这些细胞必须以特定的方式在突触处相互作用，"该研究的第一作者、神经医学转化中心高级助理卡洛斯-贝尼特斯-比利亚努埃瓦（CarlosBenitezVillanueva）博士说。"这种方法使我们有能力测量和描述突触环境的几何形状，并将其作为神经胶质疾病的一种功能来进行测量和描述。"在健康小鼠的大脑中，研究小组观察到，星形胶质细胞过程与圆盘状突触周围的空间接触并将其完全包围，形成了紧密的结合。相比之下，亨廷顿氏症小鼠的星形胶质细胞在投资或封存突触方面并不那么有效，留下了很大的空隙。这种结构缺陷使得钾和谷氨酸--调节细胞间通讯的化学物质从突触中渗漏出来，从而可能破坏正常的细胞间通讯。星形胶质细胞功能障碍与其他疾病有关，包括精神分裂症、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症。研究人员认为，这项技术可以大大提高我们对这些疾病确切结构基础的认识。他们特别指出，这项技术可用于评估细胞置换策略治疗这些疾病的效果，即用健康的神经胶质细胞置换患病的神经胶质细胞。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379357.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379357.htm

研究发现记忆障碍饱和脂肪会阻碍老化大脑的记忆形成

研究发现记忆障碍饱和脂肪会阻碍老化大脑的记忆形成同一实验室在早些时候对衰老大鼠的研究中发现，高加工成分饮食会导致大脑产生强烈的炎症反应，并伴有记忆力衰退的行为表现，而补充DHA则可以防止这些问题。俄亥俄州立大学行为医学研究所研究员、医学院精神病学和行为健康与神经科学副教授、资深作者露丝-巴里恩托斯（RuthBarrientos）说："这篇论文最酷的地方在于，我们第一次真正开始按细胞类型来区分这些东西。我们实验室和其他实验室经常研究海马体的整体组织，观察大脑对高脂肪饮食的记忆反应。但我们一直很好奇哪些细胞类型会或多或少地受到这些饱和脂肪酸的影响，这是我们首次尝试确定这一点"。这项研究最近发表在《细胞神经科学前沿》（FrontiersinCellularNeuroscience）杂志上。在这项工作中，研究人员重点研究了小胶质细胞（大脑中促进炎症的细胞）和海马神经元（对学习和记忆非常重要）。他们使用了永生化细胞--取自动物组织的细胞拷贝，这些细胞经过改造，可以不断分裂，只对实验室刺激做出反应，这意味着它们的行为可能与同类型原代细胞的行为并不完全一致。研究人员让这些模型小胶质细胞和神经元接触棕榈酸（猪油、起酥油、肉类和乳制品等高脂食品中含量最高的饱和脂肪酸），以观察棕榈酸如何影响细胞内的基因激活以及线粒体的功能（线粒体是细胞内的结构，具有产生能量的主要代谢作用）。结果表明，棕榈酸会促使基因表达发生变化，这与小胶质细胞和神经元中炎症的增加有关，但小胶质细胞中受影响的炎症基因范围更广。用一定剂量的DHA（鱼类和其他海产品中的两种欧米加-3脂肪酸之一，也可以用补充剂形式获得）预处理这些细胞，对两种细胞类型的炎症增加都有很强的保护作用。这项研究的第一作者、巴里恩托斯实验室的研究科学家迈克尔-巴特勒（MichaelButler）说："以前的研究表明，DHA对大脑有保护作用，而棕榈酸对脑细胞有害，但这是我们第一次研究DHA如何在这些小胶质细胞中直接抵御棕榈酸的影响。"然而，当涉及线粒体时，DHA并不能阻止暴露于棕榈酸后的功能丧失。在这种情况下，DHA的保护作用可能仅限于对与促炎反应有关的基因表达的影响，而不是饱和脂肪也会诱发的代谢缺陷。在另一组实验中，研究人员通过观察另一种叫做突触修剪的小胶质细胞功能，研究了高饱和脂肪饮食如何影响老年小鼠大脑中的信号传递。小胶质细胞监控神经元之间的信号传递，并啃掉多余的突触棘（轴突和树突之间的连接点），以保持理想的通信水平。小胶质细胞暴露在含有突触前和突触后材料的小鼠脑组织中，这些材料来自喂食高脂肪饮食或普通饲料三天的动物。小胶质细胞吃掉高脂饮食老年小鼠突触的速度比吃掉普通饮食小鼠突触的速度更快--这表明高脂饮食对这些突触产生了某种作用，使小胶质细胞有理由以更高的速度吃掉它们。巴特勒说："当我们谈论需要进行的修剪或细化时，这就像'金发姑娘'（Goldilocks）：它需要达到最佳状态--不能太多，也不能太少，如果这些小胶质细胞过早地吃掉太多东西，就会超过这些棘刺重新生长和建立新连接的能力，因此记忆就无法巩固或稳定。"从这里开始，研究人员计划扩展与突触修剪和线粒体功能有关的发现，并观察棕榈酸和DHA在幼年和老年动物的初级脑细胞中的作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387349.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387349.htm

研究发现干细胞移植可更新脑细胞 治疗小鼠阿尔茨海默病

研究发现干细胞移植可更新脑细胞治疗小鼠阿尔茨海默病某些形式的阿尔茨海默氏症与一种名为小胶质细胞的脑细胞中的某些基因变异有关。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，它们一直监视着这个重要器官，寻找病原体、损伤或代谢废物堆积的迹象，并着手修复。斯坦福大学的研究小组重点研究了一种名为TREM2的特殊基因。"TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。数据令人信服地表明，小胶质细胞功能障碍可导致大脑神经变性，因此，恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法是有道理的。"为了进行研究，研究人员韦尼格对TREM2基因有缺陷的小鼠进行了实验，给它们移植了来自健康小鼠的血液干细胞和祖细胞。结果发现，这些移植细胞能够重建受体的血液系统，甚至在大脑中形成新的细胞，其外观和功能与小胶质细胞相似。重要的是，这些类似小胶质细胞的新细胞取代了许多受体原有的小胶质细胞，并似乎恢复了它们的功能。它还减少了阿尔茨海默病的其他标志物，包括淀粉样蛋白斑块的堆积。韦尼格说："我们的研究表明，大脑中大部分原有的小胶质细胞都被健康细胞取代，从而恢复了正常的TREM2活性。事实上，在移植的小鼠身上，我们看到通常[在]TREM2缺陷小鼠身上看到的淀粉样蛋白斑块沉积明显减少。"研究人员还表示，首先对移植细胞进行工程改造，使其具有更强的TREM2活性，就能增强效果。不过，尽管这项概念验证研究看起来很有希望，但仍有一些主要的注意事项。首先，生长出来的替代细胞类似于小胶质细胞，但与天然小胶质细胞并不完全相同--这种区别有可能导致其他并发症。韦尼格说："这些差异可能会在某种程度上产生不利影响。我们必须仔细研究这个问题。"更大的问题是，这种治疗方法对人类来说具有侵入性和风险性。在移植新的造血干细胞之前，患者自身的原生造血干细胞需要先被破坏，使用放射线或化疗。白血病患者有时会接受这些治疗，但这些治疗过程既危险又令人不快。目前正在研究毒性较低的方法，如果其中任何一种方法取得成果，研究小组表示，这些方法最终可能会应用到阿尔茨海默氏症的治疗中。这项研究发表在《细胞干细胞》（CellStemCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386585.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386585.htm

与自闭症有关的基因突变被发现会过度刺激脑细胞

与自闭症有关的基因突变被发现会过度刺激脑细胞自闭症，又称自闭症谱系障碍（ASD），是一种复杂的发育障碍，影响交流、社会互动和行为。它的特点是在语言和非语言交流、社会互动和重复行为方面存在困难。该研究小组使用了尖端技术，包括从干细胞中培养人类脑细胞并将其移植到小鼠大脑中，以取得这些发现。科学家们说，这项工作说明了一种研究大脑疾病的新方法的潜力。研究人员在《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上描述了这项研究，他们报告了一种突变--已知导致人类自闭症的基因Neurologin-3中的R451C--被发现在小鼠大脑中移植的人类脑细胞网络中激起了更高层次的交流。科学家们在实验中对这种过度兴奋进行了量化，表现为电活动的爆发，比没有这种突变的脑细胞中的水平高出一倍多。罗格斯大学罗伯特-伍德-约翰逊医学院新泽西州儿童健康研究所神经科学和细胞生物学系副教授、该研究的资深作者庞志平说："我们很惊讶地发现了一种增强，而不是一种缺失。我们的研究揭示了这些特定细胞的这种功能增益，导致大脑神经元网络之间的不平衡，破坏了正常的信息流。"庞说，构成人类大脑的相互连接的细胞网包含了专门的"兴奋性"细胞，它们刺激电活动，并由"抑制性"脑细胞来平衡，它们遏制电脉冲。科学家们发现，由突变引起的过大的电活动爆发使小鼠的大脑失去了平衡。自闭症谱系障碍是一种由大脑差异引起的发育障碍。根据美国疾病控制和预防中心的估计，大约每44名儿童中就有一名被确认患有这种疾病。根据美国国立卫生研究院的国家神经系统疾病和中风研究所的研究表明自闭症可能是在发育早期正常大脑生长中断的结果，这些干扰可能是控制大脑发育和调节脑细胞相互交流方式的基因突变的结果。庞说："自闭症的许多潜在机制是未知的，这阻碍了有效治疗方法的开发。利用人类干细胞产生的人类神经元作为模型系统，我们想了解一个特定的突变如何以及为什么会导致人类的自闭症。"研究人员采用CRISPR技术来改变人类干细胞的遗传物质，以创建一个包含他们想要研究的突变的细胞系，然后衍生出携带这种突变的人类神经元细胞。CRISPR是一种独特的基因编辑技术。在这项研究中，生成的人类神经元细胞，一半带有突变，一半没有突变，然后被植入小鼠的大脑中。在那里，研究人员利用电生理学测量并比较了特定神经元的电活动，电生理学是研究生物细胞电特性的生理学分支。电压变化或电流可以根据研究对象的尺寸，在不同的尺度上进行量化。"我们的发现表明，NLGN3R451C突变极大地影响了人类神经元的兴奋性突触传递，从而引发了可能与精神障碍有关的整体网络属性的变化，"庞说。"我们认为这对该领域来说是非常重要的信息"。他预计为进行这项实验而开发的许多技术将被用于未来对其他大脑疾病基础的科学调查，如精神分裂症。这项研究强调了使用人类神经元作为模型系统来研究精神疾病和开发新型治疗方法的潜力。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339171.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339171.htm