新技术可更快、更准确地检测帕金森氏症和阿尔茨海默氏症

新技术可更快、更准确地检测帕金森氏症和阿尔茨海默氏症他们的研究结果最近发表在《纳米通讯》杂志上。"这篇论文主要关注鹿的慢性消耗性疾病，但最终我们的目标是将该技术扩展到广泛的神经退行性疾病，阿尔茨海默氏症和帕金森氏症是两个主要目标，"论文的高级合著者、明尼苏达大学电子和计算机工程系的杰出麦克奈特大学教授吴相贤说。"我们的愿景是为各种神经退行性疾病开发出超敏感、强大的诊断技术，这样我们就可以在早期检测出生物标志物，或许可以有更多的时间来部署可以减缓疾病进展的治疗剂。我们希望帮助改善数百万受神经退行性疾病影响的人的生活"。神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、疯牛病和CWD（广泛存在于鹿身上）有一个共同的特点--错误折叠的蛋白质在中枢神经系统中堆积。检测这些错误折叠的蛋白质对于理解和诊断这些破坏性疾病至关重要。然而，现有的诊断方法，如酶联免疫吸附试验和免疫组织化学，可能是昂贵的，耗时的，并且在抗体特异性方面有局限性。明尼苏达大学研究人员的方法被称为Nano-QuIC（纳米粒子增强振荡诱导转换），大大改善了先进的蛋白质错误折叠检测方法的性能，如NIH洛基山实验室的实时振荡诱导转换（RT-QuIC）测定。RT-QuIC方法包括用少量错误折叠的蛋白质摇动正常蛋白质的混合物，引发连锁反应，导致蛋白质繁殖，并检测这些不规则的蛋白质。明尼苏达大学团队使用鹿的组织样本，证明了在RT-QuIC实验中加入50纳米的二氧化硅纳米颗粒，可将检测时间从约14小时大幅减少到仅4小时，并将灵敏度提高10倍。一个典型的14小时的检测周期意味着一个实验室技术人员在每个正常工作日只能进行一次检测。然而，由于检测时间不到四小时，研究人员现在可以每天进行三次甚至四次测试。拥有一种更快速和高度准确的检测方法对于了解和控制CWD的传播尤为重要，这种疾病正在北美、斯堪的纳维亚和韩国的鹿群中蔓延。研究人员认为，Nano-QuIC最终可能被证明对检测人类的蛋白质错误折叠疾病有用，特别是帕金森病、克雅氏病、阿尔茨海默病和ALS。"该论文的高级合著者、明尼苏达大学兽医和生物医学系助理教授PeterLarsen说："在动物和人类身上检测这些神经退行性疾病一直是我们社会的一个重大挑战。"我们现在看到的是这一真正令人兴奋的时刻，新的、下一代的诊断测试正在为这些疾病出现。我们的研究所产生的影响是，它极大地改善了这些下一代测试，使其更加敏感，并使其更容易获得。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360987.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360987.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

GLP-1减肥药物被发现可用于治疗阿尔茨海默氏症和帕金森氏症

GLP-1减肥药物被发现可用于治疗阿尔茨海默氏症和帕金森氏症这项研究的合著者、多伦多大学医学系教授丹尼尔-德鲁克（DanielDrucker）说："GLP-1药物真正有趣的一点是，除了控制血糖和体重之外，它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症。我们从临床研究中得知，GLP-1能在人体内发挥这些神奇的作用，但我们并不完全清楚它是如何起作用的"。胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已成为继mRNA疫苗之后最受关注的医学科学发展成果。塞马鲁肽和替扎帕肽的品牌名称包括Ozempic、Wegovy和Mounjaro，它们最初用于有效治疗2型糖尿病，但后来作为一种新的、备受推崇的减肥药物而声名鹊起。德鲁克和团队相信，这并不是他们"超能力"的极限，他们对炎症与GLP-1药物之间的关系非常感兴趣。研究人员发现了一种新的、迷人的、可能改变生命的与其他器官的相互作用，尤其是与大脑的相互作用。德鲁克说："奇怪的是，在所有这些GLP-1似乎起作用的其他器官中找不到很多GLP-1受体。"研究小组发现，在患有炎症（由免疫系统对细菌细胞壁成分或细菌浆液的反应引起）的小鼠身上，GLP-1激动剂能减轻病情，但只有在大脑中的受体没有被阻断时才会如此。这证明了GLP-1药物与炎症和大脑-免疫系统轴相互作用的一种新方式，而与它们的其他已知益处无关。鲁能菲尔德-坦能鲍姆研究所所长安妮-克劳德-金格拉斯（Anne-ClaudeGingras）说："当科学界当之无愧地庆祝GLP-1激动剂及其影响时，还有许多未知数。这项研究加深了我们对新陈代谢以及调节新陈代谢的复杂大脑免疫网络的理解。"在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症中，病理蛋白β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白分别与某些受体相互作用，引发多种炎症途径。如果能用GLP-1受体激动剂来调节这些蛋白和受体的活性，就能有效治疗这些退行性疾病中的神经炎症。研究小组现在希望确定哪些脑细胞与GLP-1以及心脏、肝脏和肾脏的其他炎症模型发生了相互作用，这为治疗这些器官的相关慢性疾病带来了巨大希望。这项研究发表在《细胞代谢》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415799.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415799.htm

更多证据表明肠道细菌可能在阿尔茨海默氏症的记忆衰退中起作用

更多证据表明肠道细菌可能在阿尔茨海默氏症的记忆衰退中起作用2017年发表的一项具有里程碑意义的研究报告称，小鼠的肠道细菌和与阿尔茨海默病有关的一种有毒蛋白质的积累之间存在一种奇怪的关系。该研究发现，被设计成产生淀粉样蛋白斑块的小鼠在被培育成不携带肠道细菌时显示出较少的大脑淀粉样蛋白聚集。在这项研究之后，这项新的研究对微生物组和tau积累之间的关系进行了调查，tau积累是阿尔茨海默病的另一个主要致病标志。该研究还调查了在有和没有肠道微生物组的小鼠之间可以检测到的神经变性的实际差异。第一项测试研究了从出生起就在完全无菌环境中饲养的小鼠。这些动物被称为无菌小鼠，它们在生长过程中没有形成任何种类的肠道微生物组。当被设计成表达大量tau蛋白时，这些无菌小鼠被发现在40周龄时与在正常条件下饲养的动物相比，神经退行性明显减少。下一个测试是对正常饲养的小鼠给予强剂量的抗生素，以消除其两周岁时的微生物组。这里事情开始变得有点复杂，动物之间基于性别的差异变得明显。当雄性小鼠在两周大时被给予抗生素，它们在40周大时的脑损伤比预期的要小。然而，雌性小鼠并没有显示出类似的保护作用，抗生素并没有减少40周时的脑损伤水平。这项研究的资深作者大卫-霍尔茨曼说："我们已经知道，从对脑肿瘤、正常大脑发育和相关主题的研究中，男性和女性大脑的免疫细胞对刺激的反应非常不同。因此，当我们操纵微生物组时看到了反应的性别差异，这并不非常令人惊讶，尽管很难说这对患有阿尔茨海默病和相关疾病的男性和女性意味着什么。"根据先前研究的线索，研究人员还考察了几种特定的肠道细菌代谢物对神经退行性的影响。主要关注的是短链脂肪酸（SCFA），如乙酸盐、丁酸盐和本酸盐。当这些代谢物被添加到无菌小鼠的饮用水中时，这些动物随后出现了显著水平的神经退行性。但下一个谜团是，当关键的脑部免疫细胞没有携带响应这些特定代谢物的受体时，这些SCFA如何能够引发神经炎症。在这里，研究人员假设可能发生了一种连锁反应，外周循环免疫细胞被SCFAs激活，然后随后在大脑中触发免疫活动。而这一机制可能是肠道细菌如何在触发神经退行性方面发挥作用的。当然，这些发现离给我们提供具体的见解还有几年时间，我们可以通过治疗性地操纵微生物组来治疗神经退行性疾病。简单地减少产生这些SCFA的肠道细菌的水平是不可行的，因为这些代谢物对其他健康的生理功能至关重要。事实上，最近的一项高血压研究发现，旨在增加肠道SCFA生产的工程纤维补充剂可以有效降低一个人的血压。霍尔茨曼仍然相信，可能有办法操纵微生物组并减缓，甚至防止神经变性。但在找到一种经证实的阿尔茨海默氏症的益生菌治疗方法之前，我们肯定还有很多东西需要学习。"我想知道的是，如果你把遗传上注定要发展成神经退行性疾病的小鼠，在动物开始出现损害迹象之前就操纵微生物组，能减缓或防止神经退行性吗？"霍兹曼推测。"这将相当于在中年晚期开始治疗一个认知能力仍然正常但处于发展障碍边缘的人。如果我们能够在神经退行性首次变得明显之前，在这些类型的遗传敏感的成年动物模型中开始治疗，并证明它是有效的，这可能是我们可以在人身上测试的那种东西。"这项新研究发表在《科学》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339407.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339407.htm

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA与线性RNA不同，环状RNA（circRNA）具有闭环结构，没有自由末端。长期以来，科学家们一直认为环状核糖核酸（circRNA）影响不大，直到最近才对其进行了深入研究，尤其是它们在大脑健康中的作用。在一项新的研究中，波士顿布里格姆妇女医院的研究人员对这些神秘的circRNA进行了鉴定和编目，发现它们与脑细胞特性以及神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。这项研究的通讯作者克莱门斯-舍尔泽（ClemensScherzer）说："循环RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程过程中发挥着重要作用。我们发现这些环状RNA在脑细胞中大量产生，包括那些与帕金森氏症和阿尔茨海默氏症有关的脑细胞。"研究人员从190个死后人类大脑中收集了神经元和非神经元细胞（用于比较），并使用总RNA测序来绘制细胞环状RNA中的遗传密码。他们发现，61%的突触circRNA与脑部疾病有关。值得注意的是，他们观察到有4834个circRNA是根据多巴胺神经元和锥体神经元的细胞特性定制的，并在突触通路中富集。中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元则在记忆和语言中发挥重要作用。该研究的第一作者董先军（音译）说："令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而非线性RNA确定了神经元的身份。环状RNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息"。众所周知，多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着一定的作用。深入研究后，研究人员发现，29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了circRNA。他们发现，帕金森病基因DNAJC6产生的一种特殊circRNA在多巴胺神经元中的表达量在症状出现之前就已经减少。在全球范围内，他们发现与不同疾病状态相关的基因都会产生circRNA。成瘾相关基因优先在多巴胺神经元中产生circRNA，自闭症相关基因在锥体神经元中产生circRNA，癌症则在非神经元细胞中产生circRNA。他们的发现凸显了circRNA的潜在用途。Scherzer说："天然产生的circRNA有可能成为特定脑细胞的生物标志物，与疾病的早期、前驱阶段有关。环状RNA不易被分解，因此是一种强大的报告工具和治疗手段。它们可以被合成重写，并被用作未来的数字RNA药物。"目前的研究还无法全面了解这种复杂的RNA机制是如何指定神经元和突触身份的。还需要进一步研究circRNA如何发挥作用以及支配其行为的遗传调节因子。不过，这项研究提供了迄今为止对人类脑细胞中循环RNA的最全面分析。"环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的认识，"Dong说。"环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标记物。"该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385455.htm

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病在这项研究中，来自斯克里普斯研究所和麻省理工学院（MIT）的研究人员发现，与死于该疾病的男性相比，一种特别有害的、经过化学修饰的炎症免疫蛋白补体C3在死于该疾病的女性大脑中的含量高得多。他们还表明，在绝经期分泌量下降的雌性激素通常会防止这种形式的补体C3的产生。该研究的高级作者、斯克里普斯研究中心分子医学部教授兼斯蒂芬家庭基金会捐赠主席、加利福尼亚拉霍亚的临床神经学家斯图尔特-利普顿博士说："我们的新发现表明，补体系统的一个组成部分的化学修饰有助于推动阿尔茨海默病的发生，并可能至少部分地解释为什么这种疾病主要影响女性。"该研究是与麻省理工学院Underwood-Prescott生物工程、化学和毒理学终身教授StevenTannenbaum博士领导的团队合作下完成的。该研究于2022年12月14日发表在《科学进展》上。在绝经后的妇女中，雌激素的耗竭导致大脑中的一氧化氮（NO）过度升高，从而产生S-亚硝基化的补体因子C3（SNO-C3）。SNO-C3触发激活的小胶质细胞，即大脑中的先天免疫细胞，吞噬神经元突触--介导大脑中神经细胞之间信号的连接。这种反常的化学生物学过程导致突触丧失，从而导致阿尔茨海默病的认知能力下降。阿尔茨海默氏症是随着年龄增长而发生的最常见的痴呆形式，目前仅在美国就有大约六百万人受到困扰。罹患这种疾病后，通常在发病后的十年内患者就会死亡，目前还没有批准的治疗方法可以阻止疾病的进程，更不用说逆转了。治疗方法的缺陷反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿尔茨海默氏症是如何发展的。科学家们也不完全知道为什么女性占了近三分之二的病例。利普顿的实验室研究了可能成为神经退行性疾病基础的生化和分子事件，包括形成补体C3改性类型的化学反应--这一过程称为蛋白质S-亚硝基化。利普顿和他的同事以前发现了这种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质的一个特定氨基酸构件上的硫原子（S）紧密结合，形成一个改性的"SNO-蛋白质"时，这种反应就会发生。像NO这样的小原子团对蛋白质的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停用目标蛋白质的功能。由于技术原因，S-亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，但利普顿怀疑这些蛋白质的"SNO-风暴"可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个关键因素。在这项新的研究中，研究人员使用了检测S-亚硝基化的新方法来量化40个死后人类大脑中被修改的蛋白质。一半的大脑来自死于阿尔茨海默氏症的人，另一半来自没有死的人--每组的男性和女性各占一半。在这些大脑中，科学家们发现有1449种不同的蛋白质被S-亚硝基化了。在最经常以这种方式修改的蛋白质中，有几个已经与阿尔茨海默氏症有关，包括补体C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中的S-亚硝基化C3（SNO-C3）水平高出六倍多。补体系统是人类免疫系统中进化较早的部分。它由包括C3在内的一系列蛋白质组成，在所谓的"补体级联"中，它们可以相互激活，以驱动炎症的产生。30多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿尔茨海默氏症的大脑具有更高的补体蛋白和其他炎症标志物的水平。最近的研究具体表明，补体蛋白可以触发称为小胶质细胞的大脑驻留免疫细胞破坏突触--神经元相互发送信号的连接点。许多研究人员现在怀疑，这种破坏突触的机制至少在一定程度上是阿尔茨海默病过程的基础，而突触的丧失已被证明是阿尔茨海默病大脑中认知能力下降的一个重要相关因素。那么，为什么SNO-C3在女性阿尔茨海默氏症患者的大脑中会更常见？长期以来，有证据表明女性荷尔蒙在某些条件下有保护大脑的作用；因此，研究人员假设，雌性荷尔蒙专门保护女性大脑免受C3S-亚硝基化的影响--当雌性荷尔蒙水平随着绝经期急剧下降时，这种保护就会消失。用培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，揭示了SNO-C3随着雌激素（β-雌二醇）水平的下降而增加，这是由于激活了一种在脑细胞中制造NO的酶，SNO-C3的这种增加激活了小胶质细胞对突触的破坏。利普顿说："为什么女性更容易得阿尔茨海默氏症长期以来一直是一个谜，但我认为我们的结果代表了拼图的一个重要部分，它从机理上解释了女性随着年龄增长而增加的脆弱性。"他和他的同事们现在希望用去亚硝基化合物--它能去除SNO修饰--进行进一步的实验，以观察它们是否能减少阿尔茨海默氏症动物模型的病理变化，并最终在人类身上实现。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336501.htm