突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm

揭开与阿尔茨海默病有关蛋白质的神秘面纱 科学家发现一种潜在的治疗方法

揭开与阿尔茨海默病有关蛋白质的神秘面纱科学家发现一种潜在的治疗方法这项研究最近发表在《科学进展》杂志上，证明了被称为"numb"的蛋白质如何调节细胞内tau水平，使这种蛋白质成为tau病的潜在治疗剂。Tauopathies是一大类神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病。这些疾病的细胞内tau水平增加，最终对神经元产生毒性并导致其变性。因此，理解控制tau水平的过程是至关重要的，以便为这些破坏性的疾病创造有效的治疗方法。MarineLacomme是副研究员，也是本项工作的主要作者，他与IRCM细胞神经生物学实验室的同事证明，在视网膜神经元和脊髓运动神经元中灭活numb会加速疾病进展和神经元损失。因此，numb的功能是作为细胞内tau水平的一个负向调节器。这些发现令IRCM团队想知道，反过来说，numb的过度表达是否能降低tau水平并有益于减缓神经元的损失。根据这一假设，科学家们观察到，一种名为Numb-72的特定形式的numb蛋白的过度表达降低了tau水平，并减缓了tau病的动物模型中视网膜神经元的死亡。结果是戏剧性的：用Numb-72治疗的小鼠在视觉测试中比未治疗的小鼠表现得更好，不仅显示了神经元损失的减缓，还显示了它们功能的改善。尽管还需要更多的工作来进一步推进这一发现，包括测试其减缓人类神经元退化的潜力，但研究人员希望Numb-72最终可能成为治疗tauopathies的一个治疗因素。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333229.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333229.htm

修改后的RNA有望治愈阿尔茨海默氏症等脑部疾病引起的神经变性

修改后的RNA有望治愈阿尔茨海默氏症等脑部疾病引起的神经变性匹兹堡大学神经生物学家OrShemesh博士获得了美国国立卫生研究院（NIH）下属国家生物医学成像和生物工程研究所（NationalInstituteofBiomedicalImagingandBioengineering）为期三年、价值40万美元的开拓者奖。这笔奖金旨在支持开发一个新平台，该平台可能有助于治疗神经变性和各种脑部疾病。该项目旨在对不同类型的胶质细胞进行基因改造，胶质细胞是一类支持和保护大脑神经元的细胞。"皮特医学院神经生物学助理教授谢梅斯说："神经胶质细胞对脑部疾病的发展至关重要，因此改变神经胶质细胞活性的方法可能会带来新的治疗方法。匹兹堡大学医学院神经生物学助理教授、博士OrShemesh。资料来源：匹兹堡大学科学家们利用传统的病毒载体向神经元传递基因的研究取得了进展。但在神经胶质细胞（包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和其他细胞类型）中，这种病毒方法并不理想，Shemesh说。Shemesh的方法使用生物工程修饰的RNA（或modRNA）。这些合成的RNA通过细胞机器直接翻译成蛋白质，从而避免了利用病毒将基因转入细胞时引发免疫反应的可能性。为了证明这一概念的有效性，谢梅什的团队将利用他们的神经胶质细胞RNA载体技术来提高或降低小鼠大脑中星形胶质细胞或小胶质细胞中与疾病相关的基因的活性。"我们看到越来越多的研究（包括来自匹兹堡大学的研究）表明，星形胶质细胞和其他胶质细胞在阿尔茨海默氏症的发展过程中发挥着重要作用，"Shemesh说。"因此，我们的新平台有朝一日可以提供一种治疗痴呆症的独特策略。这项研究由美国国家生物医学成像和生物工程研究所资助。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1426181.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1426181.htm

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展来自罗马天主教大学医学院和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会的神经科学家发现，剧烈运动可以减缓帕金森病的进展。他们还描述了这一过程背后的生物学机制，为新的非药物治疗方法提供了潜在途径。该研究题为“强化运动通过恢复纹状体突触可塑性改善实验性帕金森病的运动和认知症状”，于7月14日发表在《科学进展》杂志上。该调查由罗马天主教大学和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会牵头，并与罗马圣拉斐尔远程信息处理大学、CNR、TIGEM、米兰大学和罗马圣拉斐尔IRCCS等多家研究机构合作。这项研究由弗雷斯科帕金森研究所、纽约大学医学院、马琳和保罗弗雷斯科帕金森病和运动障碍研究所、美国卫生部和MIUR资助。该研究揭示了一种新机制，解释了运动对大脑可塑性的有益影响。天主教大学神经病学正教授兼UOC大学综合诊所A.GemelliIRCCS神经病学主任PaoloCalabresi说：“我们发现了一种从未观察到的有益机制，通过这种机制，在疾病早期阶段进行锻炼会诱发，即使在训练暂停后，对运动控制的有益影响也可能会持续一段时间。这一发现可以指导新的非药物疗法的开发，与现有的药物疗法并用。”先前的研究表明，剧烈的体力活动与重要生长因子——脑源性神经营养因子（BDNF）的产生增加有关。作者使用为期四周的跑步机训练方案在早期帕金森病的动物模型中成功复制了这种现象。他们首次证明了这种神经营养因子如何有助于身体活动对大脑的有益影响。罗马天主教大学医学院的研究人员乔亚·马里诺和费代丽卡·坎帕内利为运动的神经保护作用提供了实验支持。他们采用多学科方法，使用不同的技术来衡量神经元存活、大脑可塑性、运动控制和视觉空间认知的改善。一个关键的观察结果是，每日跑步机训练减少了病理性α-突触核蛋白聚集体的传播。在帕金森病中，这些聚集物会导致特定大脑区域（黑质致密部和纹状体——构成所谓的黑质纹状体通路）的神经元逐渐出现功能障碍，而这对运动控制至关重要。体力活动的神经保护作用与释放神经递质多巴胺的神经元的存活有关。这种存活对于纹状体神经元表达多巴胺依赖性可塑性的能力至关重要，否则这种能力会受到疾病的损害。因此，运动控制和视觉空间学习都依赖于黑质纹状体活动，在接受强化训练的动物中得以保留。研究还表明，BDNF的水平随着运动而升高，与谷氨酸的NMDA受体相互作用。这种相互作用使纹状体中的神经元能够有效地对刺激做出反应，其效果在运动期结束后仍持续存在。PaoloCalabresi教授说：“我们的研究团队正在进行一项临床试验，以测试剧烈运动是否可以识别新的标记物来监测早期患者疾病进展的减缓以及疾病进展的概况。由于帕金森病的特点是重要的神经炎症和神经免疫成分，这些成分在疾病的早期阶段发挥着关键作用，因此该研究将继续研究神经胶质细胞的参与（神经胶质细胞是为神经元提供物理和化学支持的高度专业化的细胞群）。这将使我们能够确定观察到的有益效果背后的分子和细胞机制。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371145.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371145.htm

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞加利福尼亚大学圣迭戈分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到，特定脑细胞的衰老在性别间存在差异，与男性大脑皮层相比，女性大脑皮层中"老"少突胶质细胞的比例相对于"老"神经元更高。这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它能让研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质--即DNA和RNA的紧密盘绕形式--之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。这项工作的详细情况发表在《自然》杂志上的一篇论文中。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因-雷生物工程系教授钟胜说："MUSIC是一种强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。"人脑中的细胞组成了一个复杂的网络，它们以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞中，包括染色质和RNA在内的基因成分动态地相互作用，决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的相互作用也会发生变化。而在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。MUSIC是一种尖端工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。钟教授的团队利用MUSIC分析了14名59岁及以上捐献者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中有些人患有阿尔茨海默病，有些人则没有。他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和RNA之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。钟说："通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞'老'。他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默氏症患者的这些老化脑细胞比例更高。"这一发现有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。如果能确定这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，那就能确定新的潜在治疗靶点。研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。女性大脑皮层中存在不成比例的老化少突胶质细胞，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。接下来，研究人员将致力于进一步优化MUSIC，以便利用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。随后，研究人员将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，希望能减轻大脑的衰老。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1434136.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1434136.htm