新发现找出了阻止癌症扩散的关键伴侣蛋白

新发现找出了阻止癌症扩散的关键伴侣蛋白众所周知，压力是导致癌症转移的一个因素。现在，科学家们发现，当癌细胞感受到压力时，位于内质网（ER）中的伴侣蛋白GRP78（也常被称为BIP）会迁移到细胞核中，"劫持"基因活动。这本质上是对细胞行为的重新编程，使癌症更难控制。资深作者、南加州大学凯克医学院生物化学与分子医学教授艾米-S-李（AmyS.Lee）说："看到GRP78在细胞核中控制基因表达完全出乎意料。说到癌细胞的基本机制，据我所知，这是以前从未有人观察到的新现象。"上排为在细胞核中过度表达GRP78的人类肺癌细胞。下一行是细胞核中缺乏GRP78的细胞。绿色染色描绘的是控制细胞形状和运动的细胞骨架蛋白F-肌动蛋白，蓝色染色描绘的是细胞核。图/ZeLiu、AmyLee/南加州大学凯克医学院早期的研究已经指出了GRP78在癌细胞存活和增殖过程中发挥的重要作用，但对其促进作用的方式还不完全清楚。该蛋白还与COVID-19病毒的复制有关，增加了变异的可能性，从而导致不同的、更耐疫苗的病毒株。伴侣蛋白有助于细胞内其他蛋白质的折叠，而GRP78一直被认为只存在于ER中。通过复杂的RNA测序，科学家们看到了它如何在压力下进入细胞"大脑"，调节表皮生长因子受体基因并与蛋白抑制剂ID2结合。这种'敌意接管'导致ID2无法锁定表皮生长因子受体的基因表达，从而导致其活性上升，使癌细胞更具流动性和侵袭性。李说："令我们大吃一惊的是，我们发现细胞核中受GRP78调控的关键基因主要与细胞迁移和侵袭有关。"阻止GPR78或防止它与ID2结合的治疗方法为科学家们提供了一条新的研发途径。虽然这项研究的对象是肺癌细胞，但GPR78在许多其他癌症中也有类似的功能。可能还有其他蛋白质在细胞被触发和迁移时承担着改变细胞行为的不同角色。"这是一个新概念，"李说。"蛋白质本身就是执行任务的士兵，但现在我们认为这不仅与士兵有关，还与士兵的部署地点有关。"研究小组目前正在研究阻断伴侣蛋白表达的疗法，包括已知的ER应激诱导剂和GRP78抑制剂YUM70。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372963.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372963.htm

新发现的关键分子为新型肥胖症药物的研发铺平道路

新发现的关键分子为新型肥胖症药物的研发铺平道路科学家发现了一种对感知细胞压力至关重要的分子，为肥胖症、骨质疏松症和炎症性疾病的新疗法提供了可能。新研究利用先进的低温电子显微镜揭示了这种分子如何调控负责触觉和空间感知的PIEZO离子通道。他们相信，现在将有可能设计出新的疗法，来降低或减少传感器（也称为PIEZO离子通道）的活性。肥胖症和骨质疏松症等骨科疾病将是首选目标。主要作者查尔斯-考克斯博士。资料来源：张维德心脏研究所主要作者查尔斯-考克斯（CharlesCox）博士说："这些分子确实是不断向大脑提供信息的关键分子，例如我们的身体在空间中的位置、感知触觉甚至疼痛。'我们发现的这种相互作用分子代表了一种开关，使我们能够调节这些在全身广泛表达的通道，这就是为什么它将来可能对一系列疾病有用。"考克斯博士和他的合作者利用最先进的冷冻电镜技术找出了这种蛋白质是如何与PIEZO离子通道结合的。确定了这种蛋白质后，研究人员相信现在就可以对其进行改造，并将其开发成肽类治疗药物。考克斯博士说："我们相信，我们将能够提高与骨骼强度有关的通道的活性，这不仅有助于预防骨质疏松症，还能帮助那些已经患有骨质疏松症的人。这种新型机制还有助于防治肥胖症这一心血管疾病的重要危险因素。当我们吃东西时，我们的胃会被撑大，分子被触发，告诉大脑胃什么时候饱了。通过提高这些分子的活性，我们或许能够触发大脑，让它认为自己在更早的时候就吃饱了，从而模仿饱腹感"。考克斯博士和他的团队相信，这种分子将来还能用于治疗炎症性疾病和心血管疾病。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379907.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379907.htm

研究人员结合癌症药物与抗炎剂 成功重启胰腺细胞以产生胰岛素

研究人员结合癌症药物与抗炎剂成功重启胰腺细胞以产生胰岛素在1型糖尿病患者中，胰腺的β细胞被身体的免疫系统损坏或破坏，产生很少或没有胰岛素。已经进行了许多研究，以开发再生β细胞的治疗方法，包括将身体其他部位的干细胞转化为产生胰岛素的细胞。根据国际糖尿病联盟的数据，2022年世界上有875万1型糖尿病患者。胰腺由外分泌和内分泌细胞组成。内分泌细胞是分泌激素的细胞，包括胰岛素，而外分泌细胞产生的酶被分泌到小肠，帮助消化食物。管状细胞是外分泌细胞，形成输送胰腺酶的管道（导管）的内壁。以前的研究表明，导管祖细胞，即干细胞的后代，可以分化成产生胰岛素的β细胞。现在，在一项概念验证研究中，来自澳大利亚贝克心脏和糖尿病研究所的研究人员使用了一种合成药物和一种自然衍生药物的组合来刺激导管祖细胞分化为能够产生胰岛素的β细胞。研究人员使用了一种主要用于癌症治疗的合成EZH2抑制剂，以及从一种草药中提取的、已知具有抗炎和抗癌特性的triptolide。EZH2基因提供了制造一种酶的指令，这种酶构成了一个称为多肉抑制复合体-2的蛋白质组的一部分。通过关闭特定的基因，该复合体参与决定一个未成熟细胞最终将成为何种类型的细胞。当EZH2酶变得过度活跃时，细胞生长变得不受控制并可能导致癌症。当用于治疗癌症时，EZH2抑制剂针对并抑制该酶，阻止肿瘤的发展。他们发现，48小时后，EZH2抑制剂-三苯氧胺组合已经恢复了人类导管细胞的原生能力，重新激活了它们，并允许它们分化为β-样细胞。当暴露在葡萄糖溶液中时，这些细胞产生了胰岛素。研究人员说，他们的"实验观察表明，重新编程的细胞有可能在葡萄糖的刺激下产生胰岛素并在功能上提高胰岛素的分泌"。虽然还需要进一步的研究来检查这些药物的作用机制，但研究人员说他们的研究结果为1型糖尿病的潜在替代治疗提供了一些证据。该研究发表在《临床表观遗传学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1366379.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1366379.htm

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开为新的抗病毒药物铺平道路西奈山伊坎医学院的一个研究小组获得了一种对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至关重要的酶的高分辨率晶体结构。这一发现可能有助于开发急需的新的抗病毒药物，以对抗当前和未来的冠状病毒。这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域，即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定，但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。高级作者AneelAggarwal博士说：“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状，使我们对如何设计适合其活性位点的小分子，从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息，并与药物化学家和病毒学家合作，我们现在可以设计小分子抑制剂，将其添加到抗病毒药物家族中，与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及针对RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韦（Remdesivir）。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行，而西奈山的发现大大增加了这一努力。Aggarwal博士说：“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识--你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构，每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中，他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架，用于抑制RNA甲基转移酶的活动，该酶能够使病毒生存，而病毒需要这种活动。根据他们的方案，抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍，这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法，”研究主要作者JitheshKottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员，也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说：“这种病毒进化得如此之快，以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性，这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守（这意味着它不会发生太大的变异），我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314145.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314145.htm

研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物 阻止病毒进入细胞

研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物阻止病毒进入细胞长HR2_45抑制剂（红色显示）与SARS-CoV-2尖峰蛋白的HR1部分（浅蓝色显示）结合的低温电子显微镜结构阿克塞尔-布朗格实验室的杨凯璐、斯坦福大学的同事以及加州大学伯克利分校、哈佛大学医学院和芬兰大学的合作者已经生成了一种基于尖峰蛋白扭曲部分的分子（称为HR2），它将自己粘在病毒上，防止尖峰蛋白扭曲。他们的研究表明，即使是新的SARS-COV-2变种，它也能防止细胞感染。杨的工作于10月发表在《国家科学院院刊》上，并于2月21日星期二在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上发表。其他治疗COVID-19的方法通过粘附在尖峰蛋白的外部来阻止它感染细胞，但它们有缺点。例如，贝特罗维单抗是一种针对尖峰蛋白的抗体治疗，然而，它对新的COVID-19变体效果不佳，因为尖峰蛋白的这一部分已经随着时间的推移发生了变异。杨和Brunger希望他们的分子（他们称之为longHR2_42抑制剂）是开发一种新型抗病毒疗法的先导化合物，以防止感染，即使是针对新变体也有效。longHR2_42抑制剂可能对不断进化的病毒起作用的原因是，它是基于穗状蛋白的一部分，即使其他部分发生了变化也没有改变。"在病毒中，有两部分尖峰蛋白聚集在一起形成了这个束。因此，我们只是从这个束的一部分中抽取了一小块，通过化学合成这一小块，它可以插入尖峰蛋白中，阻止病毒感染细胞，"Brunger解释说。在这次COVID-19大流行之前，过去的研究旨在创造一种类似的分子，以阻止SARS冠状病毒的感染，但过去的那些尝试并不像长HR2_42抑制剂那样有效。Brunger认为他们的分子比过去的尝试更有效，因为杨的工作确定了SARS-CoV-2病毒扭曲在一起的部分的详细结构，称为融合后的所谓HR1HR2复合物，所以他们知道更长的分子将有助于阻止尖峰蛋白首先扭曲成HR1HR2复合物。"我们根据结构把分子做得比以前发表的工作长一点，事实上，我们在融合和感染试验中证实，这块长的分子的抑制效果要好得多，"Brunger说。该团队目前正在感染SARS-CoV-2的小鼠身上测试较长的HR2_42抑制剂（与芬兰大学的GiuseppeBallisteri和合作者合作）。他们希望能够通过雾化器将其提供给人们，使其进入气道，这正是你想要治疗早期感染的地方，以防止感染变得严重。"Brunger解释说："人们开始流鼻涕的那一刻就是使用它的时机。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345743.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345743.htm

一种类似药物的分子有可能阻断甲型流感感染的初期阶段

一种类似药物的分子有可能阻断甲型流感感染的初期阶段斯克里普斯研究所的科学家们开发出一种类似药物的分子，有可能阻断甲型流感感染的初期阶段。目前，流感药物的作用是在病毒感染人体后对症下药。然而，斯克里普斯研究所和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员正在采取一种积极主动的方法。他们已经开发出类似药物的分子，旨在通过阻断病毒感染过程的初始阶段，在流感感染开始之前就加以预防。这种类似药物的抑制剂能阻止病毒进入人体的呼吸道细胞--具体来说，它们针对的是甲型流感病毒表面的一种蛋白质--血凝素。这些发现发表在2024年5月16日的《美国国家科学院院刊》上，标志着在开发预防流感感染的药物方面迈出了重要一步。通讯作者、斯克里普斯研究所汉森结构生物学教授伊恩-威尔逊（IanWilson）博士说："我们正试图针对流感感染的最初阶段，因为从一开始就预防感染会更好，但这些分子也可用于抑制病毒感染后的传播。"研究人员说，这些抑制剂还需要进一步优化和测试，才能在人体中作为抗病毒药物进行评估，但这些分子最终有可能帮助预防和治疗季节性流感感染。而且，与疫苗不同，抑制剂可能不需要每年更新。初步发现和优化科学家们之前发现了一种小分子F0045(S)，其结合和抑制甲型H1N1流感病毒的能力有限。通讯作者、基因泰克公司资深首席科学家、斯克里普斯研究所前副教授丹尼斯-沃兰（DennisWolan）博士说："我们首先开发了一种高通量血凝素结合测定法，它使我们能够快速筛选大型小分子化合物库，并通过这一过程找到了先导化合物F0045(S)。"与流感病毒血凝素蛋白相互作用的流感病毒分子抑制剂化合物7。资料来源：斯克里普斯研究所在这项研究中，研究小组的目标是优化F0045(S)的化学结构，设计出具有更好的类药物特性和更特异的病毒结合能力的分子。首先，沃兰实验室使用了由两届诺贝尔奖获得者和共同作者K.BarrySharpless博士首次开发的"SuFEx点击化学"，生成了一个对F0045(S)原始结构进行各种调整的大型候选分子库。在筛选这个分子库时，研究人员发现了两个分子--4(R)和6(R)--与F0045(S)相比具有更强的结合亲和力。接下来，威尔逊的实验室制作了4(R)和6(R)与流感血凝素蛋白结合的X射线晶体结构，这样他们就能确定分子的结合位点，确定其卓越结合能力背后的机制，并找出需要改进的地方。威尔逊说："我们发现，这些抑制剂与病毒抗原血凝素的结合比原来的先导分子更紧密。通过使用点击化学，我们基本上扩展了这些化合物与流感相互作用的能力，使它们靶向抗原表面的额外口袋。"改进和未来方向当研究人员在细胞培养中测试4(R)和6(R)以验证它们的抗病毒特性和安全性时，他们发现6(R)无毒，与F0045(S)相比，细胞抗病毒效力提高了200多倍。最后，研究人员采用有针对性的方法进一步优化了6(R)，并开发出了化合物7，事实证明该化合物具有更好的抗病毒能力。通讯作者SeiyaKitamura说："这是迄今为止开发出的最有效的小分子血凝素抑制剂。就药效而言，很难再进一步改进分子，但还有许多其他特性需要考虑和优化，例如药代动力学、新陈代谢和水溶性。"在今后的研究中，研究小组计划继续优化化合物7，并在流感动物模型中测试这种抑制剂。由于这项研究开发的抑制剂只针对H1N1流感病毒，研究人员还在努力开发针对H3N2和H5N1等其他流感病毒的类似药物抑制剂。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432198.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432198.htm