研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症加州大学欧文分校的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会带来对一些最致命的癌症类型的更有效的诊断和治疗。这一发现由生物科学学院的科学家领导，可以带来对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主角，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。刺猬信号通路（HedgehogSignalingPathway），也被称为HH，通常可以激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和丝裂原活化蛋白激酶途径之间的串扰或互动，在癌症形成中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说："在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPK途径中的蛋白质激活的分子机制"。GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位点。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说："我们确定了三个可以被磷酸化的位置，它们参与了削弱GLI1和SUFU之间的结合，"他的实验室负责该项目。"这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。"他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸化基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。"Bardwell说："如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。"了解更多：https://doi.org/10.26508/lsa.202101353...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310499.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310499.htm

最新蛋白质研究成果可用于阻止乳腺癌的发生

最新蛋白质研究成果可用于阻止乳腺癌的发生人类乳腺癌细胞--腺癌MDA-MB-231在模拟软组织的胶原基质中表现出类似转移的粘附性、扩散性和迁移性。宾夕法尼亚州立大学领导的新研究首次揭示了乳腺癌细胞如何侵入健康组织背后的机理。这一发现表明，一种名为"动力蛋白"（dynein）的运动蛋白为软组织模型中癌细胞的运动提供了动力，从而为临床抗癌转移提供了新的靶点，并有可能从根本上改变癌症的治疗方法。图片来源：ErdemTabdanov/宾夕法尼亚州立大学提供。现在，宾夕法尼亚州立大学（PennsylvaniaStateUniversity）的研究人员发现，一种名为"dynein"的蛋白质在乳腺癌转移过程中不可或缺，这提供了一个新的治疗靶点，有可能阻止癌症的发生。这项研究的共同通讯作者埃尔德姆-塔布达诺夫（ErdemTabdanov）说："这一发现标志着许多方面的范式转变。到目前为止，我们还从未发现过为癌细胞运动提供机械力的动力，而这正是癌细胞自我移动的能力。现在我们可以看到，如果以dynein为标靶，就能有效阻止这些细胞的运动，从而阻止转移扩散。"像动力蛋白这样的运动蛋白由化学能提供动力，对于真核细胞或具有细胞核的细胞的运动、分裂和空间组织至关重要。为了研究动力蛋白的作用，研究人员使用两种人体模型研究了乳腺癌活细胞的迁移过程。第一个模型是一个二维胶原纤维网络，展示了癌细胞如何在肿瘤周围的细胞外基质中移动，以及dynein在这种移动中的关键作用。第二个模型是为了模拟软组织而设计的，使用了一个由微小的水凝胶颗粒（微凝胶）组成的网络，这些颗粒以三维肿瘤的形状连接在一起。与第一个模型一样，研究人员发现，驱动蛋白是癌细胞运动的必要条件。另一位通讯作者阿米尔-谢克希（AmirSheikhi）说："利用这些部分模拟肿瘤的三维模型，我们发现如果阻断了动力蛋白，癌细胞就不能有效地移动和浸润实体组织。在这两种模型中，我们都发现，dynein对细胞运动极为重要，这为癌症治疗提供了一种全新的方法。我们展示了如何使癌细胞瘫痪，而不是用放疗或化疗杀死癌细胞。这是个好消息，因为不必真的杀死细胞，这是一种同时针对癌细胞和健康细胞的严酷方法。相反，你只需阻止癌细胞移动即可。"研究人员说，在手术切除肿瘤后，麻痹任何残留的癌细胞可能是一种有效且毒性较低的化疗替代方法。塔布达诺夫说："化疗的诀窍在于杀死癌细胞的速度要比身体其他部位稍快--这是一场与时间的赛跑。化疗在忙于杀死癌细胞的同时，也会对人体正常的健康组织造成很大伤害。如果我们能控制住癌症，阻止它的发展，就能让身体健康的部分更健康。"任何针对dynein的潜在治疗方法都还很遥远，但这项研究是阻止乳腺癌扩散的重要的第一步。这项研究发表在《先进科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393085.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393085.htm

南加州大学研发新型靶向药物HA15 可以同时对抗新冠和多种癌症

南加州大学研发新型靶向药物HA15可以同时对抗新冠和多种癌症由南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学教授AmyS.Lee博士领导的一项新研究发现，GRP78是一种参与其他病毒传播的伴侣蛋白，在SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的传播中起着关键作用。该研究还证明，通过防止GRP78的产生或通过使用一种新的靶向药物来抑制它，SARS-CoV-2的复制被明显减少。根据最近发表在《自然-通讯》杂志上的这项研究，这种药物有可能提供一种针对COVID-19的新型保护，这种保护即使在新毒株发展时也可能保持有效。Lee说："对抗SARS-CoV-2的一个主要问题是，它在不断地变异和自我调整，以便更有效地感染和繁殖其宿主细胞，如果我们一直追着病毒跑，这可能会变得相当具有挑战性和不可预知性"。她同时也是朱迪和拉里-弗里曼基础科学研究主席。"GRP78在病毒传播中的作用为了寻找一种更稳定的方法来对抗COVID-19，Lee和她在南加州大学凯克医学院和克利夫兰诊所佛罗里达研究和创新中心的同事开始调查GRP78的作用，这是一种关键的细胞伴侣蛋白，有助于调节其他细胞蛋白的折叠。虽然健康细胞需要一小部分GRP78来正常运作，但处于压力下的细胞需要更多的GRP78来应对。凯克医学院的研究人员在2021年的一项研究中证明，当SARS-CoV-2进入时，GRP78被劫持，与其他细胞受体协同工作，将SARS-CoV-2病毒带入细胞，然后在那里繁殖和传播。但是关于GRP78是否是SARS-CoV-2在人类肺部细胞内复制的"必要和关键"的问题仍然存在。研究小组检查了感染了SARS-CoV-2的人类肺部上皮细胞，观察到随着病毒感染的加剧，受感染的细胞产生更高水平的GRP78。抑制GRP78的力量Lee和她的团队使用一种特殊的信使RNA工具来抑制细胞培养中人肺上皮细胞中GRP78蛋白的产生，而不中断其他细胞过程。当这些细胞后来被SARS-CoV-2感染时，它们产生了较少的病毒尖峰蛋白，并释放出更少的病毒来感染其他细胞，证明GRP78对于病毒的复制和生产是必要的和必需的。Lee说："我们现在有直接证据表明GRP78是一种前病毒蛋白，对病毒的复制至关重要。"为了进一步探索针对GRP78是否能治疗COVID-19，研究人员在受感染的肺部细胞上测试了一种最近发现的小分子药物，称为HA15。这种药物是为对付癌细胞而开发的，专门与GRP78结合并抑制其活性。观察发现这种药物对减少感染细胞中产生的SARS-CoV-2斑块的数量和大小非常有效，其安全剂量对正常细胞没有有害影响。研究人员随后在经过基因工程设计以表达人类SARS-CoV-2受体并感染了SARS-CoV-2的小鼠体内测试了HA15，发现该药物大大减少了肺部的病毒负荷。针对GRP78的药物另外，Lee和她在凯克医学院的同事正在研究HA15对癌症的疗效，以及另一种GRP78抑制剂YUM70，并与密歇根大学的研究人员合作。他们发现HA15和YUM70可以抑制突变的KRAS蛋白的产生--一种倾向于抵抗药物治疗的常见突变--并降低胰腺癌、肺癌和结肠癌中带有这种突变的癌细胞的生存能力。最近发表在《肿瘤学》（Neoplasia）杂志上的这些发现表明，以GRP78为目标可能有助于对抗这些致命的癌症。这些是基本的原理证明研究；需要进一步的研究，包括临床试验，以确定HA15和YUM70在人类中使用是安全和有效的。这些和其他GRP78抑制剂现在正被作为COVID-19和癌症的治疗方法进行测试。Lee说，这些药物也可能被证明对治疗未来依赖GRP78进入和复制的冠状病毒有用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335587.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335587.htm

研究揭示GLI1蛋白如何导致致命的癌症

研究揭示GLI1蛋白如何导致致命的癌症加州大学尔湾分校（UCI）的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会导致对一些最致命的癌症类型的更有效的治疗。这一发现由该校生物科学学院的科学家领导，有可能导致对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主题，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。Hedgehog信号通路（也被称为HH），通常激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径之间的串扰或互动，在癌症中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说：“在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPKs途径中的蛋白质激活的分子机制。”GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位置。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说：“我们确定了三个可以被磷酸化的位置，并参与削弱GLI1和SUFU之间的结合。这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。”他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。Bardwell表示：“如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。"此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310607.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310607.htm

新发现的蛋白质可重新编程心脏肌肉细胞

新发现的蛋白质可重新编程心脏肌肉细胞人类成纤维细胞被重新编程为心肌细胞样细胞。免疫荧光显示不同的分子。DNA（蓝色），心脏肌钙蛋白T（橙色），和α肌动蛋白（绿色）。北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在最近发表在《细胞干细胞》杂志上的一项研究中，发现了一种更简化和有效的方法来重新编程成纤维细胞，也就是构成疤痕组织的细胞，成为健康的心肌细胞（心肌细胞）。成纤维细胞负责构成纤维状、僵硬的组织，在心脏病发作后或因心脏病而导致心脏衰竭。将成纤维细胞转化为心肌细胞正在被研究为未来可能的治疗方法，甚至是治愈这种广泛而致命的疾病。令人惊讶的是，新的心肌细胞制造方法的关键竟然是一种蛋白质Ascl1，一种已知在成纤维细胞转化为神经元过程中很重要的基因活性控制蛋白，Ascl1以前被认为是神经元特异性的。该研究的高级作者、联合国大学病理学和实验室医学系副教授、联合国大学医学院麦卡利斯特心脏研究所副主任LiQian博士说："这是一个突破性的发现，我们希望它在开发未来的心脏疗法和潜在的其他种类的治疗性细胞重编程中发挥作用。"在过去15年里，科学家们开发了各种技术，将成人细胞重新编程成为干细胞，然后诱导这些干细胞成为其他类型的成人细胞。最近，科学家们一直在寻找更直接地进行这种重编程的方法-直接从一种成熟细胞类型变成另一种。人们一直希望，当这些方法被制成最大限度的安全、有效和高效时，医生将能够使用简单的注射给病人，将致害细胞重新编程为有益细胞。"重编程成纤维细胞一直是该领域的重要目标之一，"Qian说。"成纤维细胞过度活跃是许多重大疾病和病症的基础，包括心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝病、肾病和中风后出现的疤痕状脑损伤。"在这项新研究中，Qian的团队，包括共同第一作者博士后HaofeiWang和医学博士/博士生BenjaminKeepers使用三种现有技术将小鼠成纤维细胞重新编程为心肌细胞、肝细胞和神经元。他们的目的是对这三种不同的重编程过程中细胞的基因活动模式和基因活动调节因子的变化进行编目和比较。出乎意料的是，研究人员发现，将成纤维细胞重新编程为神经元时，激活了一组心肌细胞的基因。很快，他们确定这种激活是由于Ascl1，即用于制造神经元的主程序员"转录因子"蛋白之一。由于Ascl1激活了心肌细胞基因，研究人员将其加入他们一直用于制造心肌细胞的三种转录因子鸡尾酒中，随后他们惊讶地发现，这极大地提高了重编程的效率--成功重编程的细胞比例超过了10倍。事实上，他们发现，他们现在可以省去原来的三种因子中的两种，只保留Ascl1和另一种叫做Mef2c的转录因子。在进一步的实验中，他们发现有证据表明Ascl1本身可以激活神经元和心肌细胞的基因，但当它与Mef2c一起使用时，就会从促进神经元的作用中转移出来。在与Mef2c的协同作用下，Ascl1开启了一组广泛的心肌细胞基因。Qian说："Ascl1和Mef2c一起工作，发挥出有利于心肌细胞的作用，而这两个因子都没有单独发挥出这种作用，因此是一种强有力的重编程鸡尾酒。"研究结果表明，用于直接细胞重编程的主要转录因子不一定只针对一种目标细胞类型。也许更重要的是，它们代表了在未来细胞重编程治疗重大疾病的道路上迈出的另一步。Qian说，她和她的团队希望制造出一种二合一的合成蛋白，其中包含Ascl1和Mef2c的有效位点，并可以注射到衰竭的心脏中以修补它们。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332421.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332421.htm

研究人员发现蛋白质RBM10可以阻止肺癌生长与扩散

研究人员发现蛋白质RBM10可以阻止肺癌生长与扩散杜兰大学（TulaneUniversity）的一项新研究发现了一种以前未知的分子途径，它可能有助于阻止肺癌的发生。肺癌是世界上最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。该研究的资深作者、杜兰大学医学院雷诺兹和瑞安家族癌症转化讲座教授鲁华博士说，这项发表在《美国科学院院刊》上的研究可能会开发出一种新的抗癌药物和更个性化的肺癌治疗方法。研究发现，一种名为RBM10的已知肿瘤抑制蛋白可以通过抑制c-Myc的功能来抑制肺癌的生长。研究人员发现，RBM10与两种核糖体蛋白（RPL5和RPL11）合作，可以破坏c-Myc的稳定性，阻碍肺癌的扩散。这些发现首次确定了这两种蛋白质之间的抑癌关系。Lu说："我们发现，RBM10可以直接靶向降解c-Myc，并通过与RPL5和RPL11结合降低其致癌作用。我们对癌症有很多了解，但其中涉及的分子仍是一个黑箱。我们正在一点一点地加深理解。"要理解这一过程如何阻止肺癌的进展，可以想象一下细胞中的两个工厂，每个工厂都在制造部件，以组装成新的蛋白质机器；c-Myc在这一蛋白质生产过程中扮演着常规角色，在整个细胞生长过程中也是如此，没有它，人类就无法生存。这种生产过程偶尔会受到干扰，工厂开始生产不正确的部件。当癌症开始形成时，它就会利用c-Myc继续生产，让这些"备用零件"堆积起来形成肿瘤。RBM10在RPL5和RPL11的帮助下，可以破坏c-Myc的稳定性，并阻止肿瘤生长。重要的是，研究还发现，肺癌中经常发现的一种突变形式的RBM10失去了抑制c-Myc的能力，不能与RPL5和RPL11核糖体蛋白结合，最终促进肿瘤生长而不是抑制肿瘤生长。Lu说："RBM10是一种可以抑制癌细胞的重要蛋白质，但当癌症想要发展时，它就会突变RBM10，阻断这一功能。"研究人员希望进一步研究RBM10突变体的功能，希望能开发出针对它的抗癌药物。Lu说："希望我们能设计出一种分子，专门针对突变体，因为这是正常组织中不存在的特殊结构。"如果我们能转化这种突变体，就有望使它抑制c-Myc的致癌活性"。编译自：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404515.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404515.htm