科学家用钠来减少芬太尼的有害影响 有望产生一种更安全的阿片类药物

科学家用钠来减少芬太尼的有害影响有望产生一种更安全的阿片类药物芬太尼是一种强大的合成阿片类药物，其效力是吗啡的50至100倍。它经常被用来控制严重的疼痛，但它也有很高的成瘾和过量的可能性。长期使用芬太尼会导致身体依赖性、耐受性和戒断症状。来自南加州大学、圣路易斯华盛顿大学和斯坦福大学的科学家们在《自然》杂志上发表了一项研究，他们在研究中表明，通过将芬太尼与神经细胞受体内的钠袋进行化学连接，他们能够防止该药物的有害副作用，同时仍然有效地减轻疼痛。这一切还需要进一步的研究，如果顺利，不仅对于药物开发，而且对于解决用药成瘾和过量危机都有着重大意义。根据美国国家药物滥用研究所的数据，2020年有近7万名美国人死于阿片类药物过量--其中大部分人死于合成阿片类药物芬太尼。20世纪90年代，食品和药物管理局批准使用芬太尼来缓解癌症患者的剧烈疼痛，但此后芬太尼进入了街头，加剧了全国阿片类药物滥用危机。"以其目前的形式，芬太尼就像一种大规模杀伤性武器，"南加州大学米歇尔森融合生物科学中心桥梁研究所的计算科学家和该研究的通讯作者VsevolodKatritch说。"我们新的合作工作表明，我们可以重新设计这种药物，将这种频繁的过量杀手转化为一种更为良性但仍然有效的镇痛剂。"所有种类的药物都被设计为针对神经细胞上的某些受体，这些受体被称为GPCRs，或G-蛋白偶联受体，它们充当信号发射器。这些受体就像开关一样，介导药物对大脑和身体的预期效果，但也会产生意想不到的副作用。就芬太尼而言，它是所有阿片类药物中最有效的止痛剂，病人可能会上瘾，并可能因呼吸停止而死亡。Katritch指出，自从大约十年前他们首次在腺苷和阿片类受体中发现钠机制以来，他和他在桥梁研究所和南加州大学Dornsife文学、艺术和科学学院的科学家RayStevens和VadimCherezov一直在研究该机制的潜力。Katritch和他的合作者说，尽管还需要进一步的研究来证明他们的芬太尼的危害较小的版本将在人类身上发挥作用，但这些结果为科学家们打开了一扇新的大门，有可能改善止痛药的安全性。圣路易斯华盛顿大学的通讯作者SusrutaMajumdar说："我们正在急切地寻找方法来维持阿片类药物的镇痛效果，同时避免危险的副作用，如成瘾和呼吸困难，这些副作用常常导致死亡。我们的研究仍处于早期阶段，但我们对其可能导致更安全的止痛药感到兴奋。"卡特里奇指出，除了阿片类受体外，这项工作还为其他几十种GPCRs开辟了一个新的分子设计概念，在这些GPCRs中，现有药物的这种功能转换将是可取的。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341111.htm

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物由基于人工智能的工具生成的一种化合物，预测其与卡帕阿片受体结合。图片来源：LeslieSalasEstrada提供临床前研究表明，阻断卡帕阿片受体（kappa-opioidreceptor）可能为治疗阿片类药物依赖性提供一种有希望的药理学方法。通过发现抑制卡帕阿片受体的药物，西奈山伊坎医学院MartaFilizola实验室的LeslieSalasEstrada希望能缓解阿片类药物成瘾。博士后研究员SalasEstrada将于2月20日星期一在加州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上介绍她的工作。众所周知，卡帕-阿片受体是介导大脑奖励的。萨拉斯-埃斯特拉达解释说："如果上瘾并试图戒除，在某些时候会出现戒断症状，这些症状很难克服，在大量接触阿片类药物后，大脑会重新连接，因此需要更多的药物。阻断卡帕阿片受体的活动已经在动物模型中被证明可以减少戒断期的这种用药需求。"然而，发现能够阻断蛋白质（如卡帕阿片受体）活动的药物可能是一个漫长而昂贵的过程。使用计算工具可以使其更有效率，但筛选数十亿的化学化合物可能需要数月时间。相反，SalasEstrada正在使用人工智能（AI）来优化这一过程。"人工智能的优势在于能够接受大量的信息，并学会从中识别模式。因此，我们相信机器学习可以帮助我们利用可以从大型化学数据库中获得的信息，从头开始设计新的药物。她说："通过这种方式，我们可以潜在地减少与药物发现相关的时间和成本。"利用有关卡帕阿片受体和已知药物的信息，他们训练了一个计算机模型，用强化学习算法生成可能阻断受体的化合物，该算法奖励对药物治疗有利的特性。到目前为止，该团队已经确定了几种具有前景的化合物，他们正在与合作者合作合成这些化合物，并最终测试它们在细胞中阻断卡帕阿片受体的能力，然后在动物模型中测试它们的安全性和有效性。最终，"我们希望我们能够帮助那些与毒瘾作斗争的人"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345439.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345439.htm

“减肥神药” 可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段据生物医药行业媒体STAT2月17日报道，一项测试GLP-1类药物利拉鲁肽对抗阿片类药物成瘾的小型随机对照试验显示：使用利拉鲁肽的患者对阿片类药物的渴望减少了30%，即使是在最低的利拉鲁肽剂量下，这种效果也很明显。相关研究结果于当日在美国科学促进会（AmericanAssociationfortheAdvancementofScience，AAAS）的会议上披露。值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。(澎湃新闻)

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路德克萨斯农工大学医学院的科学家们发现了纹状体中的一个特定回路，这是大脑中控制自愿运动和行为的奖励中心，在芬太尼戒断期间，许多负面的情绪状态都来自于此，这可能是许多长期使用者在长期戒断后复发的原因。该研究由神经科学和实验治疗学系副教授王俊共同撰写，表明对这一特定回路的抑制可以大大增加一个人克服阿片类药物障碍的几率。阿片类药物成瘾主要是由直接通路中刺神经元（dMSNs）上表达的μ-阿片类药物受体（MORs）所介导。这些dMSNs促进了使用者的寻药行为，而正是在纹状体的补丁子室中，表达MOR的dMSNs在情绪处理和决策中发挥了作用。对小鼠的研究考察了慢性阿片类药物暴露如何改变斑块dMSNs的活动。科学家们发现，芬太尼大大增强了dMSNs的活动，在戒断的早期阶段，来自dMSNs的抑制性信号前往多巴胺能神经元，负责动机和奖励行为及情绪。Wang和他的团队指出，如果这些dMSNs能够被抑制，随之而来的伴随急性芬太尼戒断的负面情绪状态，如焦虑和抑郁，可能会得到缓解，有可能使复发的可能性降低。根据美国国家卫生研究院的数据，2021年美国有超过8万例因使用阿片类药物而死亡的记录，而芬太尼等合成阿片类药物是主要驱动因素。从2015年到2021年，这些药物造成的致命过量增加了7倍多。芬太尼被认为比吗啡强50倍。由于对芬太尼成瘾的神经机制知之甚少，这一发现对于更好地、针对药物的医疗干预以打击阿片类药物使用障碍来说可能是一个至关重要的发现。该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346019.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346019.htm

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段相关研究结果于当日在美国科学促进会（AmericanAssociationfortheAdvancementofScience，AAAS）的会议上披露。利拉鲁肽是丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）研发的第一代胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），共有两款产品：用于糖尿病治疗的Victoza（2011年进入中国市场，商品名为“诺和力”）和更高剂量、用于减重的Saxenda。GLP-1类药物模仿肠道激素GLP-1的作用，能够促进胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌，并减少食欲及食物摄入，进而有助于控制血糖水平和降低体重。此前有研究显示，GLP-1RA对酒精成瘾等其他成瘾性疾病，以及抑郁症、焦虑症等精神疾病有缓解作用，但其作用机制尚未被厘清。近年来，一些科学家正在探索GLP-1RA与精神疾病相关的具体机制，提出了一些假说。阿片类药物成瘾潜在疗法？前述研究共纳入20名阿片类药物使用障碍患者，其中10人在19天内使用利拉鲁肽，剂量逐步增加，另外10人使用安慰剂。结果显示，在已经服用丁丙诺啡以治疗阿片类药物成瘾的患者中，使用利拉鲁肽的患者比服用安慰剂的患者更可能报告对阿片类药物的零渴望。从研究的第十天开始，由于利拉鲁肽剂量的增加，效果具有统计学意义。安全性方面，两组患者表现出的副作用在大多数情况下没有差异，表明GLP-1药物对阿片类药物成瘾患者来说是安全的。但使用利拉鲁肽的患者胃肠道不适发生率是使用安慰剂患者的两倍，这是导致患者退出试验的主要原因，只有9名患者完成了为期三周的试验。美国宾夕法尼亚州立大学（ThePennsylvaniaStateUniversity）临床心理学家、该试验的主要研究者之一斯科特·邦斯（ScottBunce）提出，利拉鲁肽和丁丙诺啡联用可以缓解一些安全性问题，保持低剂量使用利拉鲁肽或许也可以减轻副作用。该研究在美国卡隆治疗中心（TheCaronTreatmentCenter）进行，受到美国国家药物滥用研究所和利拉鲁肽开发商诺和诺德的资助。两位研究者——邦斯和宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学院（PennStateCollegeofMedicineinHershey）的行为神经科学家帕特里夏·“苏”·格里格森（Patricia“Sue”Grigson）认为：GLP-1可能是现有药物成瘾疗法的潜在替代品或辅助手段。美国是阿片类药物使用大国。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种治疗阿片类药物成瘾的药物，分别为美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮。但美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）最近发表的一项研究估计，只有20%的患者使用了这些药物。美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）神经药理学家希思·施密特（HeathSchmidt）认为，应非常谨慎地解释这些初步结果。因为这项试验样本量小、参与者多样性有限、试验时间相对较短。此外，治疗机构中招募的患者可能不具备代表性，因为他们更可能复发，且治疗积极性可能更高。高患者退出率是这项研究最大的局限，这限制了对结果的解释，而且突出了使用GLP-1治疗药物成瘾的潜在障碍。美国华盛顿大学成瘾精神病学家安德鲁·萨克森（AndrewSaxon）表示：“药物成瘾患者对戒断感到非常焦虑和恐惧，恶心是最早的戒断症状之一。”不过，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UniversityofNorthCarolinaatChapelHillUNC）的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特（ChristianHendershot）认为，这些数据可以作为概念验证，并成为更大规模试验的垫脚石，“在许多情况下，对阿片类药物的渴望可以预测复发。下一个问题是，像利拉鲁肽这样的药物能否抑制自然环境中的（对阿片类药物的）渴望和（药物成瘾）复发。”格里格森和邦斯也强调其研究结果的初步性和后续研究的必要性。他们计划在美国的三个门诊地点对200名使用美沙酮或丁丙诺啡的患者实施随机对照试验，其中一半接受司美格鲁肽治疗，另一半接受安慰剂治疗。司美格鲁肽是诺和诺德的第二代GLP-1RA，共有三款产品：用于治疗2型糖尿病的降糖针Ozempic、用于减重的针剂Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展减重适应证的口服片Rybelsus。作用机制尚待探索此前有对啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，GLP-1RA使酒精和药物的摄入量减少，相似的作用也在初步人体临床试验中有据可考。2021年发表于《英国药理学杂志》（BritishJournalofPharmacology）的一篇综述文章讨论了可能的作用机制：在已发表的报告中，大部分研究者认为GLP-1RA通过降低奖励/强化作用来减少对酒精和药物的摄入。据其介绍，一些科学家利用特定组织中缺乏GLP-1受体的基因工程小鼠或光遗传学刺激等技术识别介绍大鼠和小鼠酒精摄入量减少的神经元或大脑区域，发现GLP-1受体似乎在多个层面上调节参与奖励和成瘾的大脑回路。另有科学家提出，使用GLP-1RA后的酒精和药物使用减少可能是一种非特异性作用。GLP-1系统调节食物和液体摄入，科学家们观察到，GLP-1RA减少的食物消耗量与减少的酒精摄入量相当。食物、酒精、药物摄入量减少可能都与恶心和全身不适有关。此前亦有多项研究表明，GLP-1RA或有助于缓解抑郁症、焦虑症等精神疾病。2023年8月，北京医院国家老年医学中心郭立新教授和潘琦教授团队的一项荟萃分析从10个数据库中检索5项随机对照试验和1项前瞻性队列研究，共包括2071名参与者，结果显示接受GLP-1RA治疗的成年人抑郁评分显著降低，研究人员认为这表明GLP-1RA可能是缓解抑郁症的潜在疗法。现有研究报告的GLP-1RA益处还包括改善认知功能，改善阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用机制及其在大脑中的活性，以进一步揭示其与精神疾病之间的关系。提出的假说包括：GLP-1RA作用于大脑齿状回区域（位于通往海马体的门户，对学习和记忆功能至关重要）；新陈代谢健康改善精神健康；体重降低减轻相关精神疾病症状；GLP-1可以减轻大脑炎症并保护神经元。值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419369.htm

新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果

新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果阿片类药物成瘾是一个严重的公共健康问题，影响到全世界数百万人。它的特点是不顾负面后果，如健康问题、关系问题和经济困难，强迫性地使用阿片类药物。成瘾的原因有很多，包括慢性疼痛、精神健康问题和接触阿片类药物。加拿大和美国已经制定了限制慢性疼痛的阿片类药物处方的准则以减少与阿片类药物有关的疾病和死亡。然而，停止阿片类药物治疗对过量风险的影响在很大程度上仍未被研究。为了调查停止处方阿片类药物治疗疼痛和过量风险之间的关系，一个研究小组对2014年10月至2018年6月期间在不列颠哥伦比亚省接受长期阿片类药物治疗疼痛的个人进行了一项回顾性队列研究。他们调查了在不列颠哥伦比亚省省级健康保险客户名册上注册的14037名患者的医疗记录，这些患者接受阿片类药物治疗至少90天。研究人员发现，在没有阿片类药物使用障碍（OUD）的人中，停止阿片类药物治疗疼痛与过量风险增加有关。然而，在有OUD的人中，这种关联更强，包括那些没有接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=3.18；95%CI=1.87-5.40，p<0.001）和接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=2.52；95%CI=1.68-3.78，p<0.001）。最后，减少阿片类药物治疗与未接受阿片类药物激动剂治疗的OUD患者的过量风险下降有关（AHR=0.31，95%CI=0.14-0.67，p=0.003）。该研究有几个局限性，因为结果测量没有捕捉到不涉及医疗救助或导致死亡的过量事件。此外，研究人员无法确定用药过量所涉及的药物来源，以及这些药物是处方药还是非法获得的。据作者称，"这些发现指出，需要避免突然停止阿片类药物治疗疼痛，并加强对处方者的指导，根据阿片类药物使用障碍和阿片类药物激动剂治疗状态修改阿片类药物治疗减量策略。"肯尼迪补充说："鉴于过量的风险增加，几乎在所有情况下都应避免突然停止阿片类药物治疗慢性疼痛。需要加强指导，以支持处方者实施安全和有效的阿片类药物治疗疼痛的减量策略，并特别考虑阿片类药物使用障碍和处方阿片类药物激动剂治疗状态。"这项研究得到了加拿大卫生研究机构项目资助。SN是由迈克尔-史密斯健康研究基金会和不列颠哥伦比亚大学的史蒂文-戴蒙德成瘾护理创新教授职位支持的。LT得到了迈克尔-史密斯健康研究基金会学者奖的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定发表或准备稿件方面没有任何作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342315.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342315.htm