科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别可有效对抗耐药细菌抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而LpxH蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI:10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428294.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428294.htm

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器耐抗生素病原体的一个例子是肺炎克雷伯氏菌，这是一种在医院里常见的细菌，以其毒性著称。如果没有有效的治疗方案，我们可能会看到肺炎和沙门氏菌等疾病的重新出现，这些疾病曾经很容易用抗生素治疗。日内瓦大学（UNIGE）的研究人员发现，乙去氧尿啶（edoxudine），一种在20世纪60年代开发的抗疱疹分子，可以破坏克雷伯氏菌的保护性表面，使其更容易被免疫细胞所消灭。研究人员的发现最近发表在PLOSONE杂志上。肺炎克雷伯氏菌是一种可以引起呼吸道、尿道和身体其他部位严重感染的细菌。肺炎克雷伯氏菌导致许多呼吸道、肠道和泌尿道感染。由于它对大多数常见的抗生素有抗药性，而且毒力很强，它的一些菌株对40%到50%的受感染者来说是致命的。现在迫切需要开发新的治疗分子来对付它。它是医院获得性感染的一个常见原因，对免疫系统较弱的人特别危险。肺炎克雷伯氏菌对许多抗生素具有抗药性，使其难以治疗。领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理和代谢系教授PierreCosson解释说："自20世纪30年代以来，医学一直依赖抗生素来摆脱致病细菌。但其他方法也是可能的，其中包括试图削弱细菌的防御系统，使它们无法再逃避免疫系统。这一途径似乎更有希望，因为肺炎克雷伯氏菌的毒性主要源于其逃避免疫细胞攻击的能力。"为了确定细菌是否被削弱，UNIGE的科学家们使用了一个具有令人惊讶的特点的实验模型：变形虫Dictyostelium。这种单细胞生物通过捕捉和摄取细菌为食，使用与免疫细胞用来杀死病原体的机制相同。"我们对这种变形虫进行了基因改造，以便它能够告诉我们它所遇到的细菌是否具有毒性。皮埃尔-科森解释说："这个非常简单的系统然后使我们能够测试数以千计的分子，并确定那些能够降低细菌毒性的分子。"削弱细菌而不杀死它们开发一种药物是一个漫长而昂贵的过程，没有结果的保证。因此，UNIGE的科学家们选择了一种更快、更安全的策略：审查现有药物以确定可能的新治疗适应症。研究小组评估了已经上市的数百种药物对肺炎克雷伯氏菌的影响，这些药物有广泛的治疗适应症。一种为防治疱疹而开发的药物被证明是特别有希望的。通过改变保护细菌不受外部环境影响的表面层，这种药理学产品使其变得脆弱。研究人员说："与抗生素不同，乙去氧尿啶不会杀死细菌，这限制了产生抗药性的风险，这是这种抗病毒策略的一个主要优势。"尽管这种治疗方法在人类身上的有效性还有待证实，但这项研究的结果令人鼓舞：乙去氧尿啶甚至对肺炎克雷伯氏菌的最强毒株也有作用，而且其浓度比治疗疱疹的浓度低。皮埃尔-科森总结说："充分削弱细菌而不杀死它们是一种微妙的策略，但从短期和长期来看，它可能被证明是一种胜利。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338061.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338061.htm

AI与超级细菌展开斗争 帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染

AI与超级细菌展开斗争帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染"鲍曼不动杆菌可以在医院的门把手和设备上生存很长时间，它可以从环境中吸收抗生素抗性基因。"前麻省理工学院博士后、现为麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授乔纳森-斯托克斯说："现在发现鲍曼不动杆菌分离物对几乎所有抗生素都有抗性，这真的很常见。"研究人员使用机器学习模型从近7000种潜在的药物化合物库中确定了这种新药，他们训练这种模型来评估一种化学化合物是否会抑制鲍曼纽氏菌的生长。麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员利用一种人工智能算法，发现了一种新的抗生素，可以杀死一种细菌（鲍曼不动杆菌，粉红色），它是许多耐药性感染的罪魁祸首。资料来源：ChristineDaniloff/MIT；鲍曼不动杆菌图片由CDC提供麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授JamesCollins说："这一发现进一步支持了人工智能可以大大加快和扩大我们寻找新型抗生素的前提。我很兴奋，这项工作表明我们可以使用人工智能来帮助打击有问题的病原体，如鲍曼不动杆菌"。柯林斯和斯托克斯是这项新研究的资深作者，该研究于5月25日发表在《自然-化学生物学》杂志上。该论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生GaryLiu和DeniseCatacutan以及麦克马斯特大学的应届毕业生KhushiRathod。AI协助下的药物发现在过去的几十年里，许多致病细菌对现有抗生素的抗药性越来越强，而新的抗生素却很少被开发出来。几年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工学院教授ReginaBarzilay（他也是这项新研究的作者之一），开始利用机器学习来解决这个日益严重的问题，机器学习是一种人工智能，可以学习识别大量数据的模式。柯林斯和巴尔齐莱是麻省理工学院AbdulLatifJameel健康机器学习诊所的共同负责人，他们希望这种方法可以用来识别化学结构与任何现有药物不同的新抗生素。在他们最初的演示中，研究人员训练了一种机器学习算法，以识别能够抑制大肠杆菌生长的化学结构。在对1亿多个化合物的筛选中，该算法产生了一种分子，研究人员将其称为卤菌素，取自《2001年：太空漫游》中虚构的人工智能系统。他们表明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，而且可以杀死其他几种对治疗有抵抗力的细菌。"在那篇论文之后，当我们表明这些机器学习方法可以很好地用于复杂的抗生素发现任务时，我们把注意力转向了我认为是多药耐药细菌感染的头号公敌，也就是鲍曼不动杆菌，"斯托克斯说。为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先让生长在实验室盘子里的鲍曼不动杆菌接触大约7500种不同的化合物，观察哪些化合物能够抑制该微生物的生长。然后他们将每个分子的结构输入模型。他们还告诉该模型每个结构是否能抑制细菌生长。这使得该算法能够学习与生长抑制有关的化学特征。模型被训练出来后，研究人员用它来分析一套它以前没有见过的6680个化合物，这些化合物来自于布罗德研究所的药物再利用中心。这项分析花了不到两个小时，产生了几百个最热门的化合物。在这些化合物中，研究人员选择了240个在实验室里进行实验，重点是结构与现有抗生素或训练数据中的分子不同的化合物。这些测试产生了9种抗生素，包括一种非常有效的抗生素。这种化合物最初被探索为一种潜在的糖尿病药物，结果发现它在杀死鲍曼不动杆菌方面非常有效，但对其他种类的细菌，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌没有作用。这种"窄谱"杀伤能力是抗生素的一个理想特征，因为它将细菌对药物的抗性迅速扩散的风险降至最低。另一个优点是，这种药物可能会放过生活在人类肠道中的有益细菌，并有助于抑制机会性感染，如艰难梭菌。斯托克斯说："抗生素通常必须全身施用，而你最不想做的事情就是造成严重的菌群失调，使这些已经生病的病人受到二次感染。"一种新的机制在对小鼠的研究中，研究人员表明，他们命名为abaucin的药物可以治疗由鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。他们还在实验室测试中表明，该药物对从人类患者身上分离出来的各种耐药性鲍曼氏菌菌株有效。进一步的实验显示，该药物通过干扰一个被称为脂蛋白运输的过程来杀死细胞，细胞利用该过程将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜。具体而言，该药物似乎抑制了LolE，一种参与这一过程的蛋白质。所有的革兰氏阴性细菌都表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现，阿鲍辛在针对鲍曼尼氏菌方面具有如此高的选择性。他们假设，鲍曼纽氏菌如何执行这一任务的轻微差异可能是该药物的选择性的原因。"我们还没有最终确定实验数据的获取，但我们认为这是因为鲍曼纽斯菌进行脂蛋白贩运的方式与其他革兰氏阴性物种有一点不同。我们相信这就是我们得到这种窄谱活性的原因，"斯托克斯说。斯托克斯的实验室现在正与麦克马斯特的其他研究人员合作，优化该化合物的药用特性，希望能将其开发出来，最终用于病人身上。研究人员还计划使用他们的建模方法来确定其他类型的耐药性感染的潜在抗生素，包括那些由金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌引起的感染。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362051.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362051.htm

创新疗法可以帮助病患对抗肠道中存活的抗生素耐药菌

创新疗法可以帮助病患对抗肠道中存活的抗生素耐药菌有些抗生素针对特定的细菌，但有些抗生素是"广谱"的，这意味着它们可以杀死多种细菌，包括导致感染的"坏"致病菌和生活在我们肠道中帮助消化和其他过程的"好"细菌。碳青霉烯类是一种广谱抗生素，具有很强的疗效，但由于其对有益细菌的负面影响，通常只能作为最后手段使用。然而，肠杆菌科的一些致病菌甚至对碳青霉烯类产生耐药性，其中包括大肠杆菌菌株。这些病原菌在肠道中定植，但也会扩散到身体的其他部位，造成难以治疗的感染，如血流感染或反复尿路感染。现在，一项新的研究显示了这些耐药细菌在使用抗生素后是如何茁壮成长的，使它们能够在肠道中繁殖，形成致病细菌的"蓄水池"。研究结果发表在8月22日的《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。更多营养，更少损害为了确定抗生素的效果，研究小组在实验室中对人类粪便样本进行了测试，同时还在小鼠身上进行了实验，并在实验室中对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）进行了测试。肠道中的细菌，无论是"好"细菌还是"坏"细菌，都需要营养来生长和繁殖。实验表明，当抗生素杀死有益细菌时，由于竞争减少，致病细菌能够利用额外的营养物质。研究小组还发现，杀死有益细菌会降低代谢物的水平，代谢物是抑制病原菌进一步生长的废物。这有助于病原菌的繁殖。第一作者、帝国理工大学生命科学系细菌抗药性生物学中心的亚历山大-叶（AlexanderYip）说："了解抗生素如何导致耐碳青霉烯类肠杆菌在肠道中生长，意味着我们可以开发出新的治疗方法来限制它们在肠道中的生长，从而减少这些耐抗生素感染。"微生物组疗法研究小组目前正在研究干扰这一过程的方法。首先，他们希望确定哪些有益细菌在没有抗生素的情况下能够"战胜"致病细菌：哪些好细菌能够更好地利用相同的营养物质，并产生限制致病细菌生长的代谢物。他们希望利用这些信息创造出"微生物组疗法"。首席研究员、细菌抗药性生物学中心的朱莉-麦克唐纳博士解释说："当病人服用抗生素时，我们可以给他们提供抑制性代谢物，以限制耐药细菌的生长。病人停止服用抗生素后，我们可以给他们服用有益肠道细菌的混合物，帮助他们的肠道微生物群恢复，恢复营养物质的消耗，恢复抑制性代谢物的产生。这些微生物组疗法可以降低患者发生侵袭性抗生素耐药感染的风险，减少慢性定植患者侵袭性CRE感染的复发，并减少CRE向易感患者的传播"。研究人员说，在短期内，他们的研究成果可用于帮助降低患者肠道中CRE蓄积的风险。例如，临床医生可以避免处方会增加某些营养素和消耗某些代谢物的抗生素。医生还可以筛查病人粪便样本中的这些营养物质和代谢物，以确定那些CRE定植风险较高的病人。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380685.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380685.htm

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌世卫组织将对抗生素产生抗药性的耐药细菌数量稳步增长称为"无声的大流行"。由于近几十年来没有新的抗菌药物被引入市场，情况变得更糟。即使是现在，也不是所有的感染都能得到适当的治疗，病人仍然面临着常规干预措施带来的伤害风险。人类迫切需要新的活性物质来阻止耐抗生素细菌的传播。最近，由波士顿东北大学的研究人员和巴塞尔大学生物中心的塞巴斯蒂安-希勒教授领导的团队取得了一项重大发现。这项研究是国家研究能力中心（NCCR）"抗击"项目的一个组成部分，其结果最近发表在《自然-微生物学》上。顽强的对手研究人员通过计算筛选方法发现了新的抗生素Dynobactin。这种化合物可以杀死革兰氏阴性细菌，其中包括许多危险的和有抗性的病原体。"希勒说："寻找针对这组细菌的抗生素远非小事一桩。它们被它们的双膜很好地保护着，因此可以提供攻击的机会很少。而且在它们数百万年的进化过程中，这些细菌已经找到了许多使抗生素无害化的方法"。就在去年，希勒的团队破译了最近发现的肽类抗生素Darobactin的作用方式。获得的知识被整合到新化合物的筛选过程中。研究人员利用了许多细菌产生抗生素肽以相互对抗的事实。而且，这些肽与天然物质不同，是在细菌基因组中编码的。致命的效果"这种肽类抗生素的基因有一个共同的特点，"共同第一作者SeyedM.Modaresi博士解释说。"根据这一特征，计算机系统地筛选了那些产生这种肽的细菌的整个基因组。这就是我们识别Dynobactin的方式"。在他们的研究中，作者证明了这种新的化合物是非常有效的。由抗性细菌引起的危及生命的败血症的小鼠通过服用Dynobactin，在严重的感染中幸存下来。通过结合不同的方法，研究人员已经能够解决Dynobactin的结构以及作用机制。这种肽能阻断细菌膜蛋白BamA，它在形成和维持外部保护性细菌包膜方面发挥着重要作用。"Dynobactin像一个塞子一样从外面粘住BamA，阻止它履行其职责，细菌就会因此死亡，"莫达里西说。"尽管Dynobactin与已经知道的Darobactin几乎没有任何化学相似之处，但它在细菌表面有相同的目标。这一点是我们一开始没有想到的。"对抗生素研究的推动然而，在分子水平上，科学家们已经发现Dynobactin与BamA的相互作用不同于Darobactin。通过结合两者的某些化学特征，可以进一步改进和优化潜在药物。这是通往有效药物道路上的重要一步。"基于计算机的筛选将为识别急需的抗生素提供新的动力，"希勒说。"在未来，我们希望扩大我们的搜索范围，研究更多的肽是否适合作为抗菌药物"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332961.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332961.htm

内溶酶 - 细菌对抗生素耐药问题的解决方案？

内溶酶-细菌对抗生素耐药问题的解决方案？虽然金黄色葡萄球菌是人类微生物群的一个正常部分，但它也能引起一系列的感染，从轻微的皮肤感染到危及生命的疾病，如肺炎和血流感染。这种细菌以其发展抗生素耐药性的能力而闻名，使其成为医疗保健环境中的一个重要问题。然而，随着越来越多的葡萄球菌对抗生素产生耐药性，人们越来越担心。这种菌株通常被称为多重耐药金黄色葡萄球菌或MRSA，可导致难以控制和治疗的感染。“抗生素耐药性是一个日益严重的问题，尤其是在全球范围内。当这种相对简单的感染突然无法用抗生素治疗时，情况可能会变得严重，有时甚至危及生命，”哥本哈根大学LEO基金会皮肤免疫学研究中心的NielsØdum教授说。因此，全世界都在投入大量资源来对抗金黄色葡萄球菌感染的抗生素耐药性，一项针对皮肤淋巴瘤患者的新研究取得了积极成果。一种称为细胞内溶酶的新物质已被证明能够杀死耐药和非耐药金黄色葡萄球菌。这一发现对免疫系统较弱的患者来说是个好消息，金黄色葡萄球菌感染对他们来说可能会很严重，最坏的情况下甚至会致命。但它也增加了我们对其他治疗形式的了解。“对于患有重病的人，例如皮肤淋巴瘤、葡萄球菌可能是一个巨大的、有时无法解决的问题，因为许多人感染了一种对抗生素有耐药性的金黄色葡萄球菌，”NielsØdum说并补充道：“这就是为什么我们小心翼翼地不给每个人都使用抗生素，因为我们不想面对更具耐药性的细菌。因此，重要的是我们要找到新的方法来治疗——尤其是预防——这些感染。”一种新物质可能是答案在一些患者中，金黄色葡萄球菌会导致癌症恶化。尽管抗生素在某些情况下似乎有效，但它并非没有问题。“我们可以看出，给严重感染的患者服用高剂量的抗生素可以改善他们的健康、皮肤和癌症症状。但是一旦我们停止给他们服用抗生素，症状和葡萄球菌就会迅速复发。患者会经历许多不良反应，有些人可能会感染耐药菌，”NielsØdum说。因此，治疗金黄色葡萄球菌可能很棘手。在最坏的情况下，癌症患者可能死于医生无法治疗的感染。这就是细胞内溶酶发挥作用的地方，因为这种新物质可能是解决耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等抗生素耐药性的一部分。“这种特殊的细胞内溶素是一种全新的人工产生的酶，经过多次改进并设计为一种新药，”该研究的第一作者、博士后EmilPallesen解释说。“这种酶的伟大之处在于它被设计用来穿透金黄色葡萄球菌的壁。这使它能够瞄准并杀死有害的葡萄球菌，而不会伤害无害的皮肤细菌。”这就是研究人员决定测试新物质的原因；他们希望它能够杀死耐药和非耐药葡萄球菌。“我们一直在从患者的皮肤样本上测试这种物质，它似乎确实可以杀死患者的金黄色葡萄球菌。内溶素不关心细菌是否对抗生素有耐药性，因为它的作用方式与抗生素不同，”NielsØdum表示：“真正的好消息是，我们的实验室测试表明细胞内溶素不仅能根除金黄色葡萄球菌，还能根除金黄色葡萄球菌；它们还抑制了促进癌症生长的能力。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362875.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362875.htm