科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm

来自日本的阿尔法粒子“刺客”：治疗多种类型癌症的新方法

来自日本的阿尔法粒子“刺客”：治疗多种类型癌症的新方法 6月27日发表在《化学科学》杂志上的这项概念验证研究表明，仅注射一种化合物后，小鼠体内的肿瘤生长速度几乎减少了三倍，且存活率达到100%，这种化合物旨在发射少量α辐射。癌细胞内部，从而杀死它们，但不伤害健康组织。标准化疗和放疗的副作用可能是毁灭性的，并且不能保证消灭所有癌细胞，特别是当癌症已经转移并扩散到全身时。因此，目前大多数研究的目标是找到一种专门针对癌细胞的方法，以便治疗只影响肿瘤。确实存在一些靶向治疗，但它们不能适用于所有癌症。田中说：“我们新方法的最大优势之一是它可以用于治疗多种癌症，而无需任何靶向载体，例如抗体或肽。”利用211At放射性标记的2,6-二异丙基苯基叠氮化物(ADIPA)进行靶向α粒子治疗(TAT)。图片来源：RIKEN这项新技术依赖于基础化学以及一种名为丙烯醛的化合物在癌细胞中积累的事实。几年前，田中的团队使用类似的技术来检测单个乳腺癌细胞。他们将一种荧光化合物附着在一种特定类型的叠氮化物上，叠氮化物是一种末端带有三个氮原子(N3)的有机分子。当叠氮化物和丙烯醛在癌细胞内相遇时，它们会发生反应，荧光化合物会锚定在癌细胞内的结构上。由于健康细胞中几乎不存在丙烯醛，因此这项技术就像探针一样照亮体内的癌细胞。在这项新研究中，研究小组不是简单地检测癌细胞，而是针对这些细胞进行破坏。逻辑相当简单。他们没有将叠氮化物附着在荧光化合物上，而是将其附着在可以杀死细胞而不伤害周围细胞的物质上。他们选择使用砹211，这是一种放射性核素，在衰变时会以α粒子的形式发出少量辐射。与其他形式的放射治疗相比，α粒子的致命性更高一些，但它们只能传播约二十分之一毫米，并且可以被一张纸阻挡。理论上，当砹211锚定在癌细胞内部时，发射的α粒子会损害癌细胞，但不会造成太大组织损害。团队找到了将砹211连接到叠氮化物探针上的最佳方法后就能够进行概念验证实验来测试他们的理论。他们将人类肺肿瘤细胞植入小鼠体内，并在三种条件下测试治疗效果：简单地将砹211注射到肿瘤中、将砹211叠氮化物探针注射到肿瘤中以及将砹211叠氮化物探针注射到血流中。他们发现，如果没有靶向，肿瘤就会继续生长，而小鼠则无法生存。正如预期的那样，当使用叠氮化物探针时，肿瘤的生长速度几乎减少了三倍，并且更多的小鼠存活下来——注射到肿瘤中时存活率为100%，注射到血液中时存活率为80%。田中说：“我们发现，只需注射一次仅含70kBq放射性的肿瘤注射，就能非常有效地靶向和消除肿瘤细胞。即使将治疗化合物注射到血液中，我们也能取得类似的结果。这意味着即使我们不知道肿瘤在哪里，我们也可以使用这种方法来治疗非常早期的癌症。”该技术的荧光探针版本已经在临床试验中进行测试，作为在细胞水平上可视化/诊断癌症的一种方法，下一步的工作是寻找合作伙伴并开始使用这种新方法治疗人类癌症的临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1369517.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1369517.htm

科学家发现一种分子可以摧毁小鼠体内最严重的癌症

科学家发现一种分子可以摧毁小鼠体内最严重的癌症在耶鲁大学和罗德岛大学工作的科学家们发现了一种新的分子癌症治疗方法，它可以在小鼠体内锁定癌细胞并根除肿瘤。迄今为止的测试已被证明提供了异常出色的结果，即使是单剂量也足以摧毁一些最晚期的肿瘤。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1329407.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1329407.htm

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（AshleyLaughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（EthanEarlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的SCLC型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子--高水平的Myc蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受表皮生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420151.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420151.htm

"扒手"细菌窃取肿瘤DNA 可准确诊断癌症

"扒手"细菌窃取肿瘤DNA可准确诊断癌症在这项新研究中，研究人员试图利用这种能力来检测癌症。肿瘤往往会将其DNA片段脱落到周围环境中。因此，研究小组利用CRISPR基因编辑工具对巴氏杀菌菌器进行了改造，使其能够针对与癌症相关的KRAS基因中的一种特殊突变。如果出现这种突变，细菌就会将该基因纳入自己的基因组，从而触发一个特定的信号，医生就能检测出患者是否患有癌症。在实践中，细菌会被释放到人体的一部分，如结肠。如果细菌遇到与癌症相关的基因突变，它们就会吸收这种DNA，从而抵抗抗生素。随后，从粪便样本中提取细菌，并将其放入铺有抗生素的实验室培养皿中。如果细菌未能在实验皿中定植，就说明它们的基因组没有变化，因此没有癌症存在。但是，如果细菌生长，则表明存在癌症或癌前息肉。图示工程细菌如何充当大肠癌传感器研究人员将这项技术称为"靶向CRISPR识别水平基因转移细胞检测技术"（CATCH）。在对小鼠的测试中，该系统检测结直肠癌存在与否的准确率达到了100%。这项研究的共同第一作者约瑟芬-赖特（JosephineWright）说："当我在显微镜下看到吸收了肿瘤DNA的细菌时，我感到不可思议。患有肿瘤的小鼠长出了绿色的细菌菌落，它们已经获得了在抗生素平板上生长的能力"。研究小组表示，这项技术不仅可以帮助更早地诊断结直肠癌，还可以用于治疗这种疾病。它还可以应用于其他形式的癌症，甚至其他需要检测特定类型DNA的情况。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376281.htm

没有毒副作用的抗肿瘤效果：研究人员尝试利用一种香料治疗癌症

没有毒副作用的抗肿瘤效果：研究人员尝试利用一种香料治疗癌症首席作者MasashiKanai说："姜黄素长期以来被用作香料或食品色素，因此我们期望可以在治疗过程中看到最小的副作用。"姜黄素是一种天然多酚，在几个临床前模型中已显示出对肿瘤有很好的疗效。这类研究报告了姜黄素对癌症患者的效果的传闻。然而，姜黄素有限的生物利用度和低稳定性阻碍了它迄今为止的临床应用。Kanai的团队通过演绎识别GUSB酶在TBP1901转化为姜黄素中的关键作用，找到了一个可能绕过这个问题的办法。研究人员假设，在GUSB基因受损的小鼠中不会观察到这种转换。他们还证实，使用CRISPR-Cas9筛选方法，姜黄素也有重要的治疗目标。"TBP1901在骨髓中向姜黄素的高转化率证明了它在多发性骨髓瘤和白血病等生长在骨髓中的疾病的临床应用，"Kanai指出。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334637.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334637.htm