日本科学家运用光敏蛋白实现远程控制蠕虫的运动

日本科学家运用光敏蛋白实现远程控制蠕虫的运动在这项新的研究中，大阪市立大学的科学家们使用了被称为"眼蛋白"的蛋白质作为触发器。这些蛋白质对不同波长的光敏感，并通过发出信号来响应，这些信号可以触发它们所连接的其他神经回路，这一领域被称为光神经学，此前关于视蛋白的工作表明，它们可以被用来恢复失明小鼠的视力，或者通过对光的反应来调控疼痛。在这种情况下，研究小组用它们来直接控制秀丽隐杆线虫的运动，这是实验室研究中常用的一种小虫子，它的神经结构仅有300余个细胞，控制起来较为简单。两种眼蛋白被植入这些蠕虫体内，其中一种源自蚊子，它被放置在感觉细胞中，使这些生物在受到刺激时扭动身体，这里的刺激是指光线。第二种蛋白来自灯鱼，对紫外线敏感，被植入蠕虫的运动神经元中。这意味着蠕虫在接触绿光时将开始移动，而在紫外线下将完全停止。研究小组对该技术进行了测试，并发现它可以一次又一次地工作，这表明蛋白质并没有因为反复暴露而被破坏。该技术可用于创建基于光的神经信号系统，在不同颜色的光线下执行不同的功能。该研究的主要作者MitsumasaKoyanagi教授说："我们使用的蚊子和灯鱼的视蛋白都是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员--这些受体用于感知各种刺激，包括嗅觉、味觉、激素和神经递质--表明这个使用光的系统可以用来操纵各种GPCR和它们随后的细胞内信号传导和生理反应。"目前还不清楚这项研究到底能带来什么应用，但该团队表示，这是生物学上的一个突破，并最终可能带来新的药物发现。该研究发表在PNAS杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333933.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333933.htm

科学家发现抗抑郁药可帮助延缓生殖系统衰老

科学家发现抗抑郁药可帮助延缓生殖系统衰老接触SSRIs不仅使胚胎死亡减少了2倍以上，而且还使存活的后代的染色体异常减少了2倍以上。在显微镜下，卵细胞看起来也更年轻和健康，显得圆润和丰满，而不是衰老时常见的微小和畸形。研究人员对这一结果感到震惊，他们在果蝇--另一种常见的模型生物--中复制了这一实验，SSRIs也显示了同样的效果。雌性蛔虫性腺内的前体卵细胞（蓝色显示）。氟西汀（百忧解）增加了蠕虫的生殖系统前体细胞（品红色显示）的分裂。资料来源：IlyaRuvinsky/西北大学尽管还需要更多的工作，但研究人员说，这些发现为探索药物干预提供了新的机会，这些药物干预可能通过改善卵子质量和推迟生殖衰老的发生来对抗人类的不孕不育问题。该研究最近发表在《发育生物学》杂志上。领导这项研究的西北大学的IlyaRuvinsky说："这项新发现与生育诊所之间仍有很大的距离。但是我们对生殖系统的研究越多，我们就越了解它，我们就有更多的机会来开发实际的干预措施。"Ruvinsky是西北大学温伯格文理学院的一名副研究教授。ErinAprison是Ruvinsky实验室的一名研究助理，是论文的第一作者。Ruvinsky实验室的博士后研究员SvetlanaDzitoyeva是该论文的共同作者。砍掉中间环节此前，Ruvinsky的团队发现雄性信息素减缓了雌性卵细胞的衰老。发表在2022年5月的《美国国家科学院院刊》上，之前的研究将雌性蛔虫暴露在雄性信息素中，这导致了更健康的后代。当雌性蛔虫感觉到雄性信息素时，它们将其能量和资源从整体身体健康转移到增加生殖健康上。Ruvinsky说："信息素哄骗雌性向她的卵子输送帮助，而缩短她身体的其他部分。这不是全有或全无；它在改变平衡。"在新的研究中，Ruvinsky和他的团队决定将男性信息素完全从方程式中移除。他说："向身体发出信号以转移其资源的神经元依靠血清素作为信使。我们在以前的工作中确定了这些神经元，并想知道我们是否能直接进入该系统。也许我们可以用药物刺激血清素系统，绕过对男性信息素的需求。。"延缓衰退为了进行这项研究，研究小组在衰老的蛔虫的食物中加入了低剂量的SSRIs。研究人员主要探讨了氟西汀（百忧解）的影响，但也测试了西酞普兰（Celexa）和齐美林。研究人员将老化的蠕虫持续暴露在SSRIs中，其浓度与用于治疗人类焦虑和抑郁症的浓度相当。尽管随着蠕虫的衰老，卵子的质量通常会急剧下降，但用氟西汀治疗的蠕虫设法避免了这种下降。Ruvinsky说："当我们只提供一个临时的药物治疗方案，然后将其撤回时，卵子的质量保持了一段时间，但随后迅速下降。"我们认为这是因为它们需要一个持续的信号"。团队还发现，当接触到氟西汀时，蛔虫产生了更多的卵细胞前体。但是，在一个看似适得其反的转折中，这些细胞中有更多死亡。然而，这也是另一个优势。"你如何获得制造更高质量卵子的成分？可以从其他卵子中获取成分，许多卵子死去后被送到'废品收购站'。你把这些部件拆开，把这些部件用于少数幸存的卵细胞。"共享的信号由于想知道这一发现是否为蠕虫所独有，Ruvinsky的团队在果蝇中复制了这项研究。然而，接触氟西汀再次提高了老年雌蝇的卵子质量。尽管蠕虫、苍蝇和人类可能看起来非常不同，但它们的共同点比大多数人意识到的要多。Ruvinsky说："这个神经元系统在各种动物中做的事情或多或少都是一样的。大脑中更多的血清素导致动物专注于食物，而不是探索它们的周围环境。这对哺乳动物、苍蝇和蠕虫都是如此。我们可能无法将生育窗口扩大到60年。但是，即使我们能够在一个人的生育窗口上增加一两年，那也会有很大的不同"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358909.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358909.htm

蠕虫电击实验提供了遗传如何驱动我们自身情感的线索

蠕虫电击实验提供了遗传如何驱动我们自身情感的线索秀丽隐杆线虫一直是人类医学和治疗（如研究抗衰老机制）的主要研究对象，因为它们有着共同的基因和其他令人惊讶的生物学共同点。在这项研究中，秀丽隐杆线虫受到电刺激后开始高速远离刺激物。虽然这并不罕见，因为大多数动物都会本能地逃离感知到的危险，但这些蠕虫在刺激停止后继续"奔跑"了一到两分钟。在大多数动物中，一旦刺激停止，异常行为就会停止。研究人员指出："我们意外地发现，在电击之后，秀丽隐杆线虫的高速反应仍然存在。"研究人员认为，这些蠕虫的行为表明，有一种类似于原始情绪反应的独特机制在起作用。与此相佐证的是，蠕虫还忽略了它们通常优先考虑的食物--细菌，而把它们认为对生存更重要的东西作为重点。因为它们也利用食物来源来读取对其生存至关重要的环境信息，所以这是原始本能行为的一个意想不到的变化。研究人员指出："在我们的电刺激期间和之后，它们对食物没有反应，这可能也证明了这一点，因为电引起的情绪状态会影响对食物的反应，而食物是一种完全不同的刺激。综合来看，这些结果可能表明，动物对电击的反应代表了一种情绪，可能类似于恐惧。"并非所有蠕虫的表现都一样。基因分析表明，一些动物在某些基因突变的情况下无法产生神经肽，而神经肽类似于人类的荷尔蒙。在这些蠕虫中，奔跑行为持续的时间比其他动物要长得多。这种持续时间较长的"恐惧"反应为科学家提供了线索，让他们了解遗传在情绪调节中可能起多大作用--无论是在研究得很透彻的秀丽隐杆线虫身上，还是在人类身上。对刺激的情绪反应可能不会自然减弱，而是会通过控制其活动的遗传机制而减弱。研究人员认为，可能存在调控情绪反应的新型基因，从而为抑郁症和焦虑症等疾病的治疗提供了新途径。以前对这些小蠕虫的神经感觉行为进行的研究考察了它们的处理能力，另一项研究还注意到了它们对热刺激的厌恶行为。这项最新研究发表在《遗传学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386629.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386629.htm

麻省理工学院揭示神经系统如何整合环境和状态以控制行为

麻省理工学院揭示神经系统如何整合环境和状态以控制行为麻省理工学院的一项新研究详细介绍了这一方法在一种更简单的动物身上的应用实例。它强调了一个潜在的基本原则，即神经系统如何整合多种因素来指导寻找食物的行为。所有的动物都面临着在制定行为时权衡不同的感官线索和内部状态的挑战，但科学家们对这一情况的实际发生知之甚少。为了深入了解，位于皮考尔学习和记忆研究所的研究小组转向了秀丽隐杆线虫，其明确的行为状态和只有302个细胞神经系统使这个复杂的问题至少是可操作的。他们通过一个案例研究发现，在一个名为AWA的关键嗅觉神经元中，许多状态和感觉信息的来源汇聚在一起，独立地节制着一个关键气味受体的表达。它们对该受体丰度的影响的整合，然后决定了AWA如何指导四处漫游寻找食物。"在这项研究中，我们根据动物所经历的持续状态和刺激，剖析了控制单个嗅觉神经元中单个嗅觉受体水平的机制，"资深作者、麻省理工学院脑与认知科学系李斯特兄弟副教授史蒂文·弗拉维尔说。"了解这种整合如何在一个细胞中发生，将为它如何在其他蠕虫神经元和其他动物中普遍发生指明方向。"麻省理工学院博士后IanMcLachlan领导了这项研究，该研究最近发表在eLife杂志上，该团队在开始时并不一定知道他们会发现什么。事实上，麦克拉克兰、弗拉维尔和他们的团队并没有专门去寻找神经元AWA或被称为STR-44的特定嗅觉化学感受器。相反，这些目标是从他们收集的无偏见的数据中出现的，当时他们研究了当蠕虫在三小时内不进食时与进食充足时相比哪些基因的表达变化最大。作为一个类别，许多化学感觉受体的基因显示出巨大的差异。事实证明，AWA是一个拥有大量此类上调基因的神经元，而两个受体STR-44和SRD-28在这些基因中显得尤为突出。仅这一结果就表明，内部状态（饥饿）影响着感觉神经元中受体的表达程度。麦克拉克兰和他的合著者随后能够表明，STR-44的表达也会根据压力化学品的存在、各种食物的气味以及蠕虫是否得到了吃食物的好处而独立变化。由共同第二作者TalyaKramer（一名研究生）领导的进一步测试揭示了哪些气味会触发STR-44，使研究人员随后能够证明AWA内STR-44表达的变化如何直接影响食物的寻求行为。还有更多的研究确定了这些不同的信号进入AWA的确切分子和电路手段，以及它们如何在细胞内作用以改变STR-44的表达。例如，在一个实验中，麦克拉克兰和弗拉维尔的团队表明，虽然喂养的和饥饿的蠕虫都会朝着受体最喜欢的气味蠕动，如果这些气味足够强烈的话，但只有饥饿的蠕虫（表达更多的受体）可以检测到更微弱的浓度。在另一个实验中，他们发现，尽管饥饿的蠕虫在到达食物源时将放慢速度进食，即使吃饱的蠕虫在旁边游弋，但他们可以通过人为地过度表达STR-44使吃饱的蠕虫表现得像饥饿的蠕虫。这样的实验证明STR-44的表达变化对寻找食物有直接影响。其他实验显示了多种因素对STR-44的拉动。例如，他们发现，当他们添加一种化学品使蠕虫受到压力时，即使在饥饿的蠕虫中也会降低STR-44的表达。后来他们发现，同样的应激物抑制了蠕虫向STR-44所反应的气味蠕动的冲动。因此，就像你可能会避免跟随你的鼻子去面包店，即使在饥饿的时候如果你看到你的前任在那里，会权衡压力来源和饥饿感。该研究显示，它们这样做是基于这些不同的线索和状态如何拉动AWA中STR-44的表达。其他几个实验研究了蠕虫的神经系统将感觉、饥饿和主动进食线索带到AWA的途径。技术助理MalvikaDua帮助揭示了其他食物感应神经元如何通过胰岛素信号和突触连接来影响STR-44在AWA的表达。关于蠕虫是否正在积极进食的线索来自肠道中的神经元，这些神经元使用一种叫做TORC2的分子营养传感器。这些，以及压力检测途径，都作用于FOXO，它是基因表达的调节器。换句话说，所有影响STR-44在AWA中表达的输入都是通过独立推拉同一个分子杠杆来实现的。像胰岛素和TORC2这样的途径不仅存在于其他蠕虫的感觉神经元中，而且也存在于包括人类在内的许多其他动物。此外，在更多的神经元中，感觉受体因禁食而上调，而不仅仅是AWA。这些重叠表明，他们在AWA中发现的整合信息的机制很可能在其他神经元中发挥作用，也许在其他动物中也是如此。这项研究的基本见解可能有助于为研究通过TORC2的肠道-大脑信号如何在人体内发挥作用提供信息。这正在成为优雅动物中肠道到大脑信号传递的主要途径，希望它最终将对人类健康具有转化意义。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333817.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333817.htm

打造更好的阿片类药物 科学家们又向前迈进了一步

打造更好的阿片类药物科学家们又向前迈进了一步阿片类药物是一类用于缓解疼痛并提供放松和欣快感的药物。它们通过与大脑和全身的阿片类受体相互作用而发挥作用。虽然阿片类药物可以有效地控制严重的疼痛，但它们也有很高的成瘾和过量的风险，使它们成为有争议的、受到严格监管的一类药物。这些研究结果发表在《细胞》杂志上，提供了一个全面的结构框架，有助于药物开发者创造出更安全的药物来缓解严重的疼痛。这项工作由中国科学院受体研究重点实验室的EricXu博士实验室牵头，与联合国大学医学院的BryanL.Roth博士实验室合作，后者的研究生JeffDiBerto领导了药理学实验以了解受体的信号传导机制。阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然产生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛剂。不幸的是，它们也有副作用，一些严重的副作用如麻痹、成瘾和呼吸抑制，摄入过量甚至会导致死亡。肽结合的阿片类受体的排列揭示了结构特征，如立体效应，这有助于在生化试验中观察到的亚型选择性结合和功能结果。资料来源：罗思实验室，联合国大学医学院科学家们多年来一直试图以各种方式克服副作用问题，都涉及到四种阿片受体中的一种或多种，但无济于事。科学家们继续探索的一种方式是创造肽或肽启发的小分子药物。肽是氨基酸的短链；可以把它们想象成短蛋白。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也被称为止痛。把镇痛剂想象成麻醉剂，只是镇痛剂不会"关闭"神经以麻痹身体或改变意识。因此，研究人员的想法是创造一种具有强烈镇痛效果的肽类药物，它不麻木神经或改变意识，也不引起消化、呼吸或成瘾问题。"该领域的问题是我们一直缺乏对阿片类肽及其受体之间相互作用的分子理解，"共同第一作者、迈克尔-胡克药理学特聘教授Roth说。"我们需要这种理解，以便尝试合理地设计有效和安全的肽或肽启发的药物"。利用低温电子显微镜，或低温电子显微镜，以及在细胞中进行的一系列生物力学实验，Xu和Roth实验室系统地解决了与所有四个阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的自然发生的阿片类肽如何选择性地识别和激活阿片类受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽，或类似药物的化合物，以了解它们如何激活受体。激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器（称为"活性状态"）的低温EM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变体受体的设计，然后在细胞的生化试验中测试这些受体，以确定它们如何改变受体的信号传导。了解这些相互作用，然后可以用来设计对阿片类受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号传导结果。"这项合作揭示了所有四种阿片受体的保守或共享的激活和识别机制，以及可用于创造亚型选择性药物的肽识别差异，"Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说。"我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域的发展，回答我们之前一直无法回答的基础科学问题"。以前的研究显示了阿片类受体在非活性或类似活性状态下的结构，活性状态的结构只存在于mu-阿片类受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要目标。在《细胞》这篇论文中，作者展示了激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器的复合体，这通过低温电镜技术得以实现，而在目前使用的药物被开发时，这种技术还不存在。奥施康定、羟考酮和吗啡等药物在细胞内和整个神经症状中引起各种效应，包括缓解疼痛。但它们在消化系统和呼吸系统中也有影响，并与细胞相互作用，导致成瘾。同时，芬太尼是另一种强大的止痛剂，但它与阿片类受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。Xu和Roth领导的这类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，研究镇痛效力的机制原因。"我们正试图建立一种更好的阿片类药物，"Roth说，"如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法达到这个目标，在这里我们可以看到为什么疼痛得到缓解，为什么会出现副作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346327.htm

关于人体温度受体的意外发现可能帮助发展出更好的止痛药

关于人体温度受体的意外发现可能帮助发展出更好的止痛药现在，布法罗大学的研究人员揭开了驱动这些关键功能的复杂生物现象。他们的研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上，揭示了离子通道受体中一种之前未知的、完全出乎意料的"自杀"反应，解释了对温度和疼痛敏感的复杂机制。这项研究可用于开发更有效的止痛药。该研究的通讯作者、哥伦比亚大学雅各布医学与生物医学科学学院生理学与生物物理学教授秦锋博士说："我们对高温敏感的原因显而易见。我们需要分清什么是冷，什么是热，这样才能在身体即将面临危险时得到警告。"因此，不可能将对温度和疼痛的敏感性分开。秦说："感知温度的受体也会介导疼痛信号的传导，例如有害的热。因此，这些感温受体也是疼痛治疗最关键的靶点之一。了解它们的工作原理是设计新一代副作用较小的新型镇痛药的第一步。"哥伦比亚大学的研究人员重点研究了被称为TRP（瞬时受体电位）通道的离子通道家族，特别是TRPV1，它是一种被辣椒素激活的受体，辣椒素是辣椒的辣味成分。这些都是皮肤受体，位于皮肤末梢神经的末梢。然而，如何证明这些受体的热敏性一直是个难题。秦解释说，蛋白质吸收热量并将其转化为一种叫做焓变的能量形式，而焓变与蛋白质构象的变化有关受体的温度敏感性越强，焓变就需要越大。他和他的同事之前开发了一种超快温度钳，用于实时检测温度传感器的活化。研究人员估计它的活化能很大，比其他受体蛋白的活化能大近一个数量级。然后，他们决定尝试直接测量温度受体的热吸收，这是一项"艰巨"的任务，因为这需要开发新的方法，并购置昂贵而精密的仪器。就像引爆原子弹他们以TRPV1受体为原型，发现热量能在该受体中诱导强烈、复杂的热转换，其规模非同寻常。这就像在蛋白质内部引爆一颗原子弹。研究人员还发现，受体的这些剧烈热转变只发生一次。秦解释说："我们发现，为了实现其高温敏感性，离子通道需要在其功能状态下发生极端的结构变化，而这些极端变化会损害蛋白质的稳定性。这些令人吃惊的非常规发现意味着，通道在打开后会发生不可逆的折叠--它在自杀"。他继续说，使这一发现更加引人注目的是，它打破了传统的预期，即温度受体应该具有更高的热稳定性，尤其是在它能检测到的温度范围内被激活时。新发现违背了这一预期和可逆性概念，几乎所有其他类型的受体都具有可逆性。一种可能的解释是物理原理与生物需求之间的两难选择。他说："生物需求--受体对温度的强烈敏感性--显然需要比蛋白质可逆结构变化所能提供的更大的能量。因此，受体必须采取非常规的自毁手段来满足其能量需求。温度受体如何利用通常被认为对生理功能具有破坏性的过程，将蛋白质的展开转化为自身的优势，这是非常了不起的。"是否会形成新的离子通道来取代旧的离子通道，这是秦和他的同事们计划下一步研究的问题之一。他说，神经元甚至有可能以某种意想不到的方式来检测和"拯救"受损的离子通道，或者用新合成的离子通道来补充它们。"值得注意的是，由于受体感知到的高温可能会造成组织损伤，人体可能并不关心被破坏的离子通道的命运，因为无论如何组织都需要再生，"秦推测道。"这也许是大自然想出的'聪明'策略，以最好地满足通道对高温敏感性的需求"。参考文献：AndrewMugo、RyanChou、FelixChin、BeiyingLiu、Qiu-XingJiang和FengQin于2023年8月28日发表于《美国国家科学院院刊》："TRPV1温度敏感性的自杀机制"。DOI:10.1073/pnas.2300305120编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403601.htm