新技术追踪人类基因组 暴露其有害突变的进化弱点

新技术追踪人类基因组暴露其有害突变的进化弱点他们发现，基因组的一些区域更容易受到突变的影响，表明那里的任何突变都可能产生灾难性或致命的后果。他们的结果可能有助于临床医生寻找严重遗传疾病的原因。Siepel的程序的名称是ExtRaINSIGHT。它通过寻找有害的突变来寻找它们的缺失。人类基因组的每个区域都应该偶然包含突变，然而某些区域却没有突变。Siepel将这些地方称为"超选"。发生的改变可能是致命的，或大大降低繁殖的可能性。"如果我们在一个由十万个人组成的小组中，从未看到某个特定基因的突变，这表明任何发生的突变都是非常有害的，任何携带该突变的人都会从人群中死亡。"科学家们用ExtRaINSIGHT分析了超过7万个人类基因组。他们发现，基因组的三个部分特别容易受到跨代突变的影响。剪接点是其中最敏感的部分。剪接位点帮助产生正确的指令来制造蛋白质。这个区域的突变可能会对基因被传递的可能性产生重大影响，它们与一些疾病有关，包括脊髓性肌肉萎缩症，这是导致新生儿和幼儿死亡的主要遗传原因。Siepel说："如果你看到一个剪接点的突变，你最好认真对待它。仅仅是这个突变就会使你的体质下降1或2%。这听起来不多，但如果你有多个这样的突变，很快你的基因传承的机会就可能接近于零。"被称为miRNA的分子和中枢神经系统的基因也很敏感。"如果你在miRNA中发现一个突变，很有可能它是一种遗传疾病的罪魁祸首，"Siepel说。"而且由于神经系统是如此复杂和相互关联，它似乎对突变特别敏感。"许多遗传性疾病和病症的起源仍然是一个谜。Siepel希望ExtRaINSIGHT这样的技术将有助于揭示它们的起源并指导诊断和未来的治疗。他还希望他的工作将有助于进一步说明突变如何继续塑造人类基因组的进化。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335231.htm

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止DNA损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了145个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质SIRT1得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（GabrielBalmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对SIRT1的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（DavidAdams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的145个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及DNA复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为SMC3的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419823.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419823.htm

聚焦unknome蛋白质加速研究：我们几乎一无所知的人类基因数据库

聚焦unknome蛋白质加速研究：我们几乎一无所知的人类基因数据库这个数据库被称为"unknome"，是英国牛津大学邓恩病理学学院的马修-弗里曼（MatthewFreeman）和英国剑桥MRC分子生物学实验室的肖恩-芒罗（SeanMunro）及其同事的研究成果。他们对数据库中的部分蛋白质进行了研究，发现其中大部分蛋白质对重要的细胞功能做出了贡献，包括发育和抗压能力。人类基因组测序清楚地表明，人类基因组编码了数以千计的可能蛋白质序列，而这些蛋白质序列的身份和功能至今仍不为人知。造成这种情况的原因是多方面的，包括人们倾向于将稀缺的研究经费集中用于已知的目标，以及缺乏包括抗体在内的工具来研究细胞中这些蛋白质的功能。但作者认为，忽视这些蛋白质的风险很大，因为很可能有些蛋白质，也许是很多蛋白质，在关键的细胞过程中发挥着重要作用，既能提供洞察力，又能成为治疗干预的靶点。为了促进对这类蛋白质进行更快速的探索，作者创建了unknome数据库，为每种蛋白质分配一个"已知度"分数，反映科学文献中有关功能、跨物种保护、亚细胞区隔和其他要素的信息。根据这一系统，有数千种蛋白质的"已知度"接近于零。其中包括来自模式生物的蛋白质，以及来自人类基因组的蛋白质。该数据库对所有人开放，并可定制，允许用户为不同的元素提供自己的权重，从而生成自己的已知度分数集，以确定自己研究的优先次序。为了测试该数据库的实用性，作者选择了人类中的260个基因，这些基因在苍蝇中也有类似的基因，而且在两个物种中的已知度分数都是1或更低，这表明人们对它们几乎一无所知。其中许多基因的完全敲除与苍蝇的生活不相容；部分敲除或组织特异性敲除后发现，大部分基因对影响生育、发育、组织生长、蛋白质质量控制或抗逆性的重要功能做出了贡献。研究结果表明，尽管进行了数十年的详细研究，但仍有成千上万的苍蝇基因甚至在最基本的水平上仍有待了解，人类基因组的情况显然也是如此。芒罗说："这些未被表征的基因不应该被忽视。"我们的数据库提供了一个功能强大、用途广泛的高效平台，可用于识别和选择功能未知的重要基因进行分析，从而加快缩小未知基因组所代表的生物学知识差距。"芒罗补充说："成千上万种人类蛋白质的作用仍然不清楚，但研究往往集中在那些已经很清楚的蛋白质上。为了帮助解决这个问题，我们创建了一个'未知组'（Unknome）数据库，该数据库根据人们对蛋白质的了解程度对蛋白质进行排序，然后对这些神秘蛋白质中的一部分进行功能筛选，以展示无知是如何推动生物学发现的。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384205.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384205.htm

新型基因编辑工具可将意外突变减少70%以上

新型基因编辑工具可将意外突变减少70%以上CRISPR是已经进入日常词汇的科学术语之一。这种基因编辑工具可以说是21世纪最大的发现之一，它彻底改变了遗传和非遗传疾病的研究和治疗。但与CRISPR技术相关的主要风险是"脱靶编辑"，即在基因组中目标位点以外的位置发生意外的、不必要的甚至是不利的改变。现在，莱斯大学的研究人员开发出了一种新的基于CRISPR技术的基因编辑工具，它更加精确，大大降低了发生脱靶编辑的可能性。"我们的团队着手开发一种改进版的基因编辑工具，它可以根据需要开启或关闭，从而提供无与伦比的安全性和准确性，"该研究的第一作者曾宏志说。"这种工具有可能纠正我们基因组中近一半的致病点突变。然而，目前的腺嘌呤碱基编辑器处于持续'开启'状态，这可能会在宿主基因组中进行所需的校正的同时，导致不必要的基因组变化。"DNA由两条相连的链组成，它们相互缠绕，形成一个类似扭曲梯子的双螺旋。梯子的"梯级"由碱基对组成，碱基对是两个互补的核苷酸碱基，通过氢键结合在一起：腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，胞嘧啶（C）与鸟嘌呤（G）配对。碱基对突变也被称为"点突变"，是导致成千上万种疾病的罪魁祸首。传统的CRISPR使用腺嘌呤碱基编辑器(ABE)或胞嘧啶碱基编辑器(CBE)在所需位点上产生点突变。在这里，研究人员使用ABE并对其进行了修改。他们把ABE分成了两个独立的蛋白质，在加入西罗莫司分子之前，这两个蛋白质一直处于非活性状态。西罗莫司又称雷帕霉素，是一种具有抗肿瘤和免疫抑制特性的药物，用于防止器官移植中的排斥反应和治疗某些类型的癌症。"引入这种小分子后，腺嘌呤碱基编辑器的两个独立的非活性片段被粘合在一起，从而变得活跃起来，"Zeng说。"当人体代谢雷帕霉素时，这两个片段就会分离，使系统失去活性。"研究人员发现，除了比原始的、完整的ABE保持活性的时间更短之外，他们的新型分裂基因编辑工具还有其他好处。Zeng说："与完整的[碱基]编辑器相比，我们的版本减少了70%以上的脱靶编辑，并提高了靶上编辑的准确性。"他们通过靶向小鼠肝脏中的PCSK9基因测试了他们的方法。PCSK9基因制造一种有助于调节血液中胆固醇含量的蛋白质，因此对人类具有治疗意义。他们将雷帕霉素激活的分裂ABE打包到腺相关病毒（AAV）载体中，发现它能将基因上的单个A●T碱基对转换成G●C碱基对。这种转换特别有用，因为在与人类遗传疾病有关的单点突变中，G●C突变为A●T碱基对的突变几乎占50%。该研究的通讯作者高雪说："我们希望看到我们的分裂基因组编辑工具最终能以更高的精度应用于解决人类健康相关的问题，"。该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385669.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385669.htm

基因组庞大的“巨型”噬菌体可以作为对付抗生素耐药细菌的潜在工具

基因组庞大的“巨型”噬菌体可以作为对付抗生素耐药细菌的潜在工具随着抗生素的使用越来越频繁，细菌也在不断进化。它们变得更有能力战胜抗生素，使许多抗生素失去了作用。抗生素的有效性持续急剧下降，导致了今天的抗生素耐药性危机。巨型噬菌体的治疗潜力科学家们现在希望借助病毒这一非同寻常的盟友来应对这一日益严重的威胁。最近，研究人员重点研究了被称为噬菌体的病毒，将其作为治疗和解除抗生素耐药细菌的新工具。人们特别关注"巨型"噬菌体--最近发现的具有超大基因组的病毒--这种病毒可被用作特殊的递送剂，不仅能杀死细菌，还能将抗生素直接递送到感染源。但是，为了通过噬菌体提供新型疗法，科学家们必须首先了解这些神秘病毒内部非同寻常的生物构成和机制。PicA的图形图像，PicA是巨型噬菌体的一个关键部件，负责协调噬菌体核保护壳内的蛋白质运输。图片来源：加州大学圣地亚哥分校波格利亚诺实验室研究与结论加州大学圣地亚哥分校生物科学院的研究人员与加州大学伯克利分校创新基因组研究所和曼谷朱拉隆功大学的同事们在破译巨型噬菌体的几项关键功能方面迈出了实质性的一步。加州大学圣地亚哥分校生物科学院教授、新论文的资深作者乔-波利亚诺（JoePogliano）说："这些巨型噬菌体拥有庞大的基因组，理论上可以对其进行操纵，使其携带的有效载荷能够更有效地杀死细菌。问题在于它们的基因组是封闭的，因此不容易获取。但现在我们已经发现了其中的一些关键元素"。正如论文中所描述的，生物科学学院研究生蔡斯-摩根（ChaseMorgan）领导的研究主要集中在巨型Chimalliviridae噬菌体上，研究发现这种噬菌体通过形成一个类似于人类和其他生物体细胞核的腔室，在细菌内部进行复制。Chimalliviridae的类似细胞核的小室会分离并选择性地导入某些蛋白质，使其能够在宿主细菌内复制。但这一过程如何展开一直是令人费解的部分。巨型病毒phikzvirus或phiKZ可感染假单胞菌。资料来源：加州大学圣地亚哥分校波利亚诺实验室摩根和他的同事利用新的遗传学和细胞生物学工具，发现了一种关键蛋白，他们将其命名为"奇马拉维病毒A蛋白导入器"或PicA，这种蛋白就像一种夜总会保镖，有选择性地贩运蛋白质，允许一些蛋白质进入细胞核内部，但拒绝其他蛋白质进入。他们发现，PicA能够协调货物蛋白在噬菌体细胞核保护壳内的运输。摩根说："这种病毒能够建立起如此复杂的结构和运输系统，实在令人惊叹，我们以前从未见过这样的病毒。我们所认为的复杂生物学通常是保留给人类和我们数以万计基因的高等生命形式的，但在这里，我们在一个只有大约300个基因的相对微小的病毒基因组中看到了功能类似的过程。这可能是我们所知的最简单的选择性运输系统。"研究人员利用用于研究基因组的可编程RNA工具CRISPRi-ART，证明了PicA是Chimalliviridae细胞核发育和复制过程的重要组成部分。"如果没有RNA靶向CRISPR技术的简单性和多功能性，直接提出和回答这些问题几乎是不可能的。我们非常期待看到这些工具如何揭开噬菌体基因组编码的神秘面纱，"合著者、在诺贝尔奖获得者、CRISPR先驱珍妮弗-杜德娜（JenniferDoudna）手下工作的博士后学者本-阿德勒（BenAdler）说。生物科学学院研究生ChaseMorgan和EmilyArmbruster，PNAS论文的共同作者。图片来源：加州大学圣地亚哥分校波利亚诺实验室噬菌体疗法的意义数十亿年来，细菌和病毒一直在进行着一场军备竞赛，双方都在不断进化以对抗对方的适应性。研究人员说，复杂的PicA运输系统就是这种激烈、持续的进化竞争的结果。该系统进化得既高度灵活又具有高度选择性，只允许关键的有益元素进入细胞核。如果没有PicA系统，细菌的防御蛋白就会进入细胞核，破坏病毒的复制过程。霍华德-休斯医学研究所（HHMI）资助的"新兴病原体计划"（EmergingPathogensInitiative）和加州大学圣迭戈分校噬菌体创新应用与治疗中心的科学家们正在努力为最终通过基因编排噬菌体来治疗各种致命疾病奠定基础。论文共同作者、生物科学学院研究生艾米丽-阿姆布鲁斯特（EmilyArmbruster）说："我们以前确实不了解蛋白质导入系统是如何工作的，也不知道哪些蛋白质参与其中，因此这项研究是我们了解这些噬菌体成功复制的关键过程的第一步。我们对这些重要系统了解得越多，就越能更好地设计出用于治疗的噬菌体。"这类基因编程病毒的未来目标包括铜绿假单胞菌，众所周知，这种细菌可导致潜在的致命感染，并对医院中的病人构成威胁。其他有希望的目标还包括大肠杆菌和克雷伯氏菌，它们会引起慢性和复发性感染，在某些情况下还会进入血液，危及生命。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1430589.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1430589.htm

研究发现小鼠自带先天性基因疗法 可避免基因突变

研究发现小鼠自带先天性基因疗法可避免基因突变在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA的非编码部分）被去除，外显子（RNA的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的mRNA。然后，成熟的mRNA被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。但是，RNA也可以通过非编码RNA来调节基因活动，因为非编码RNA的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH就是这样一种非编码RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA短序列，每个细胞中的分子数超过10,000个。由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SHRNA的作用是规避小鼠DNA在mRNA成熟过程中发生的突变。该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SHRNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"研究人员发现，敲除小鼠的4.5SH基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明4.5SHRNA是小鼠体内一种重要的非编码RNA。中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SHRNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。RNA测序显示，4.5SHRNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。通过分析4.5SHRNA的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入mRNA中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码RNA中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"4.5SHRNA可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止RNA变异（左）。通过对4.5SHRNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学通过了解4.5SHRNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合RNA可以成为基因工程的有用工具。中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SHRNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"这项研究发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404415.htm