科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变

科学家利用CRISPR工具识别导致肝癌的基因突变CSHL的科学家们在小鼠身上创造了两种肝脏肿瘤亚型，上面的图像。左边的图像显示了一种肝脏肿瘤亚型，它与人类肝癌的最常见形式--肝细胞癌有关。右边是一种与较罕见的肝癌有关的肿瘤亚型，主要发现于儿童，名为肝母细胞瘤。基因包含产生蛋白质所需的信息。拼接是一个过程，从基因编码的信息中复制的RNA信息在被用作制造特定蛋白质的蓝图之前被编辑。源自单一基因、功能高度相似但氨基酸序列不同的蛋白质被称为异构体。异构体的产生是身体对一个基因或蛋白质的特性进行模仿的方式。不同的异构体可以导致不同类型的癌症肿瘤的形成。这些肿瘤亚型很难在实验室中产生，因此难以研究。为了更好地了解异构体如何导致不同类型肝癌的产生，一项新的研究使用基因编辑工具CRISPR/Cas9来研究不同的异构体如何导致不同肿瘤亚型的发展。该研究的通讯作者SemirBeyaz说："每个人都认为癌症只是一种类型。但是有了不同的异构体，你最终会出现具有不同特征的癌症亚型。"研究人员使用CRISPR/Cas9锁定了小鼠基因CTNNB1的一个部分。CTNNB1基因提供了制造一种叫做β-catenin的蛋白质的指令，这种蛋白质参与调节和协调细胞间的粘附，并参与基因转录。以前的研究已经确定β-catenin是一种有效的致癌基因，这种基因可以将健康细胞转化为肿瘤细胞。CTNNB1基因的突变与广泛的癌症有关，包括肝癌和结肠癌。CTNNB1基因第3外显子的突变--外显子是编码蛋白质的DNA或RNA的一个部分--是参与肿瘤形成的基因转录的关键。在目前的研究中，研究人员希望确定β-catenin突变如何推动肝癌肿瘤亚型的发展，即肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）。HCC是成人肝癌中最常见的类型，约占所有肝癌的90%，而HB是一种罕见的肝癌形式，常见于儿童。通常，CRISPR/Cas9技术被用来通过移除DNA序列的部分来抑制基因功能（功能丧失）。但在这里，研究人员首次将其用于功能增益研究，在小鼠中创造不同的致癌突变。以这种方式使用CRISPR/Cas9刺激了蛋白质的活性，因此也刺激了肿瘤的生长。通过对肿瘤亚型、HCC和HB进行基因测序，研究人员发现，CRISPR/Cas9诱导的β-catenin异构体推动了肝脏肿瘤亚型。Beyaz说："我们能够确定那些与不同癌症亚型相关的异构体。对我们来说，这是一个令人惊讶的发现"。为了证实这些异构体导致了突变，研究人员测试了他们是否能够在不使用CRISPR的情况下在小鼠中产生肝癌亚型。他们发现确实可以。该研究强调了在功能增益研究中使用CRISPR/Cas9的潜力，并创造了一种模拟某些肝脏肿瘤亚型的新方法。它还进一步证明了外显子3在肿瘤发展中的作用以及靶向外显子跳过的好处。外显子跳过是一种疗法，它使用突变特异性反义寡核苷酸（AON）--一种实验室制造的可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA位点--来诱导RNA剪接，使细胞"跳过"有问题的或错位的外显子。研究人员希望他们的发现可能会指导未来对癌症的新治疗干预措施的研究。Beyaz说："最终，我们想做的是找到研究癌症生物学的最佳模型，以便我们能够找到治疗方法。"该研究发表在《病理学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354177.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354177.htm

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生虽然已有研究描述了这些过程对癌症发展的影响，但这是科学家们首次证明基因突变并非癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑30多年来一直认为癌症主要是遗传疾病的理论，即癌症必然是由基因组水平上累积的DNA变异引起的。通过降低多聚核蛋白的表达水平而获得肿瘤的例子。左边是正常发育过程中眼睛前体组织的例子。右图是通过降低多聚核蛋白的表达水平而诱发的肿瘤。DNA被染成蓝色。位于细胞末端的一种蛋白质被标记为绿色，以显示细胞在组织中的组织方式。肿瘤中失去了正常的组织结构。比例尺：100微米。图片来源：GiacomoCavalli为了证明这一点，研究小组重点研究了能改变基因活动的表观遗传因素。通过在果蝇体内造成表观遗传失调，然后将细胞恢复到正常状态，科学家们发现基因组的部分功能仍然失调。这种现象会诱发一种肿瘤状态，这种肿瘤状态会自主维持并继续发展，即使导致肿瘤的信号已经恢复，这些细胞的癌变状态仍会保持在记忆中。这些结论将于2024年4月24日发表在《自然》杂志上，为肿瘤学开辟了新的治疗途径。说明在人类遗传学研究所（法国国家科学研究中心/蒙彼利埃大学）工作。表观遗传学研究的是在相同的DNA序列下，不同基因表达谱的遗传机制。基因组被定义为细胞或生物体内所含的遗传物质集合，也就是整个DNA序列。科学家们重点研究了被称为多聚核蛋白的表观遗传因子，它们调控着关键基因的表达，在许多人类癌症中都出现了失调。当这些蛋白被实验性地移除时，目标基因的活性就会被打乱：一些基因可以激活自身的转录并自我维持。当多聚核糖蛋白重新整合到细胞中时，一部分基因会对这些蛋白产生抗性，并在细胞分裂过程中保持失调，从而使癌症继续发展。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428517.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428517.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

谷歌 DeepMind 利用人工智能预测人类有害的基因突变

谷歌DeepMind利用人工智能预测人类有害的基因突变谷歌DeepMind的科学家们建立了一个人工智能程序，可以预测数百万个基因突变是否无害或可能导致疾病，以加快罕见疾病的研究和诊断。该程序对所谓的基因突变（DNA代码中的单个字母拼写错误）进行预测。此类突变通常是无害的，但它们会破坏蛋白质的工作方式并导致囊性纤维化和镰状细胞性贫血、癌症和大脑发育问题等疾病。研究人员使用AlphaMissense评估了可能影响人类蛋白质的所有71m个单字母突变。当他们将程序的精确度设置为90%时，它预测57%的错义突变可能是无害的，32%的错义突变可能是有害的。其余的影响尚不确定。来源：投稿：@ZaiHuaBot频道：@TestFlightCN

"超级老人"独特的基因突变可能使心脏年龄倒退十年

"超级老人"独特的基因突变可能使心脏年龄倒退十年15年多来，意大利的一个研究小组一直在研究异常健康的百岁老人的心血管状况。这些"超级老人"是指活过100岁的人，同时显示出比一般70或80岁的人更低的心脏病发病率。2018年，一项里程碑式的发现显示，许多心脏健康的超级老人携带了一个特定的、独特的基因突变。在一个被称为BPIFB4的基因中，发现长寿相关变体（LAV）与心血管疾病的发病率明显降低有关。而且，随后的动物研究显示，将该基因传递给小鼠可在心脏病模型中发挥保护作用。在这项新的研究中，研究小组继续探索这种新型基因的潜在治疗效果，首先在实验室中使用人类心脏细胞进行测试，然后在老年动物模型中进行测试。该研究的第一作者莫妮卡-卡塔内奥说，最初的实验室实验显示，该基因疗法在使老年心脏细胞恢复活力方面具有令人印象深刻的潜力。卡坦尼奥解释说："老年患者的细胞，特别是那些支持新血管建设的细胞，被称为'周细胞'，被发现性能较差，并且更加老化。通过在试管中加入长寿基因/蛋白质，我们观察到了一个心脏年轻化的过程：老年心力衰竭患者的心脏细胞已经恢复了正常功能，证明在构建新血管方面更有效率。"在这一发现的同时，研究人员还显示有心脏问题的老年人往往在心肌细胞和内皮细胞中BPIFB4的表达减少。这表明LAV-BPIFB4突变可以防止心血管细胞中这种常见的与年龄有关的衰退。但新研究中最引人注目的发现也许是发现了向老年小鼠提供LAV-BPIFB4的基因疗法实际上可以逆转心脏老化的几个迹象--基本上是使老年小鼠的心脏像中年小鼠一样行动。研究人员在新研究中写道："后期的研究，即向18个月大的小鼠提供LAV-BPIFB4，证实了收缩功能和冠状动脉血流储备的改善，它被恢复到像中年小鼠记录的水平。转化为人类的情况，在老年小鼠身上看到的收缩指数的恢复将相当于将心脏的生物钟倒转10年以上。"英国心脏基金会的副医学主任JamesLeiper指出了这些新发现的非凡意义。没有参与这项新研究的Leiper说，这些发现可能为扭转老年人心脏老化的治疗铺平道路。"我们的心脏功能会随着年龄的增长而下降，但这项研究格外揭示了一个普遍存在于长寿者身上的基因变体可以阻止甚至逆转小鼠的心脏老化，"Leiper说。"这仍然是早期阶段的研究，但有朝一日可以提供一种革命性的方法来治疗心力衰竭患者，甚至从一开始就阻止这种衰弱状况的发生。"来自布里斯托尔大学的保罗-马德杜（PaoloMadeddu）是这项研究的共同第一作者，他谨慎地表示，不要过分夸大这些发现，在一种新的心脏疗法进入临床使用之前，还有很多工作要做。该研究的一些下一步将是探索施用BPIFB4蛋白是否直接改善小鼠的心脏健康，以及走向人类的早期试验。"我们的研究结果证实，健康的突变体基因可以逆转老年人心脏性能的下降，"马德杜说。"我们现在有兴趣确定，给予蛋白质而不是基因是否也能发挥作用。基因疗法被广泛用于治疗由不良基因引起的疾病。然而，基于蛋白质的治疗比基因治疗更安全、更可行"。该研究发表在《心血管研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1340757.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1340757.htm

新技术可发现基因突变初期迹象

新技术可发现基因突变初期迹象发表于《自然》杂志在线版的一项最新研究介绍了一种名为HiDEF-seq的创新技术，它可准确检测出突变前DNA代码中的早期分子变化。该技术能以极高准确率检测双链突变，可在DNA字母代码变化仅出现在DNA双链中的一条链上时，就检测到这些变化。估计每分析100万亿个碱基对，才会出现一次错误。该研究由美国纽约大学朗格尼医学中心研究小组牵头，旨在厘清DNA突变发生的最初步骤。（科技日报）