研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物 阻止病毒进入细胞

研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物阻止病毒进入细胞长HR2_45抑制剂（红色显示）与SARS-CoV-2尖峰蛋白的HR1部分（浅蓝色显示）结合的低温电子显微镜结构阿克塞尔-布朗格实验室的杨凯璐、斯坦福大学的同事以及加州大学伯克利分校、哈佛大学医学院和芬兰大学的合作者已经生成了一种基于尖峰蛋白扭曲部分的分子（称为HR2），它将自己粘在病毒上，防止尖峰蛋白扭曲。他们的研究表明，即使是新的SARS-COV-2变种，它也能防止细胞感染。杨的工作于10月发表在《国家科学院院刊》上，并于2月21日星期二在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上发表。其他治疗COVID-19的方法通过粘附在尖峰蛋白的外部来阻止它感染细胞，但它们有缺点。例如，贝特罗维单抗是一种针对尖峰蛋白的抗体治疗，然而，它对新的COVID-19变体效果不佳，因为尖峰蛋白的这一部分已经随着时间的推移发生了变异。杨和Brunger希望他们的分子（他们称之为longHR2_42抑制剂）是开发一种新型抗病毒疗法的先导化合物，以防止感染，即使是针对新变体也有效。longHR2_42抑制剂可能对不断进化的病毒起作用的原因是，它是基于穗状蛋白的一部分，即使其他部分发生了变化也没有改变。"在病毒中，有两部分尖峰蛋白聚集在一起形成了这个束。因此，我们只是从这个束的一部分中抽取了一小块，通过化学合成这一小块，它可以插入尖峰蛋白中，阻止病毒感染细胞，"Brunger解释说。在这次COVID-19大流行之前，过去的研究旨在创造一种类似的分子，以阻止SARS冠状病毒的感染，但过去的那些尝试并不像长HR2_42抑制剂那样有效。Brunger认为他们的分子比过去的尝试更有效，因为杨的工作确定了SARS-CoV-2病毒扭曲在一起的部分的详细结构，称为融合后的所谓HR1HR2复合物，所以他们知道更长的分子将有助于阻止尖峰蛋白首先扭曲成HR1HR2复合物。"我们根据结构把分子做得比以前发表的工作长一点，事实上，我们在融合和感染试验中证实，这块长的分子的抑制效果要好得多，"Brunger说。该团队目前正在感染SARS-CoV-2的小鼠身上测试较长的HR2_42抑制剂（与芬兰大学的GiuseppeBallisteri和合作者合作）。他们希望能够通过雾化器将其提供给人们，使其进入气道，这正是你想要治疗早期感染的地方，以防止感染变得严重。"Brunger解释说："人们开始流鼻涕的那一刻就是使用它的时机。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345743.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345743.htm

新研究揭示紫外线如何降解冠状病毒

新研究揭示紫外线如何降解冠状病毒南安普顿大学的一项研究发现，紫外线激光通过破坏SARS-CoV-2的遗传物质和蛋白质尖峰，有效地使其失活。这一发现加深了人们对基于光的病毒灭活的理解，为在传统方法不可行的环境中采用新型消毒方法铺平了道路。资料来源：南安普顿大学南安普顿大学的研究人员研究了紫外线激光如何通过影响这些关键成分来摧毁病毒。通过使用两种不同波长的专用紫外线激光，科学家们能够确定每种病毒成分在强光下是如何降解的。他们发现基因组材料对降解非常敏感，而蛋白质尖峰则失去了与人体细胞结合的能力。紫外线包括UVA、UVB和UVC光。从太阳照射到地球表面的频率低于280纳米的紫外线很少。南安普顿的研究小组在研究中使用的正是这种较少研究的紫外线，因为它具有消毒特性。紫外线会被不同的病毒成分强烈吸收，包括遗传物质（约260纳米）和蛋白质尖峰（约230纳米），因此研究小组选择了266纳米和227纳米的激光频率用于该项目。由苏梅特-马哈詹（SumeetMahajan）教授领导的南安普顿大学科学家与激光器制造商MSquaredLasers的科学家密切合作，共同撰写的研究报告发表在美国化学学会期刊《ACSPhotonics》上。研究小组发现，266纳米光在低功率下会造成RNA损伤，影响病毒的遗传信息。266纳米光还破坏了SARS-CoV-2棘突蛋白的结构，通过分解二硫键和芳香族氨基酸降低了其与人体细胞结合的能力。227纳米波长的光对RNA损伤的诱导作用较弱，但对通过氧化（一种涉及氧气的化学反应）破坏蛋白质的作用较强，因为氧化会使蛋白质结构解体。重要的是，SARS-CoV-2是RNA病毒中基因组最大的病毒之一。这使它对基因组损伤特别敏感。马哈詹教授说："光灭活空气传播的病毒为我们的公共场所和敏感设备的消毒提供了一种多功能工具，否则传统方法可能难以消除这些场所和设备的污染。现在我们了解了病毒中的分子成分对光灭活的不同敏感性，这为我们提供了精细调整消毒技术的可能性。"光基失活技术之所以受到广泛关注，是因为它的应用范围很广，而传统的液基失活方法并不适用。现在，人们对失活机理有了更深入的了解，这是推广该技术的重要一步。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415211.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415211.htm

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"英属哥伦比亚大学的研究人员发现了SARS-CoV-2病毒的所有主要变体的一个关键漏洞，包括新发现的BA.1和BA.2Omicron亚变体。中和抗体可以针对这一弱点，有可能为对各种变体普遍有效的治疗打开大门。冷冻电子显微镜显示了VHAb6抗体片段（红色）如何附着在SARS-CoV-2尖峰蛋白（灰色）的脆弱部位，以阻止病毒与人类ACE2细胞受体（蓝色）结合。这项研究发表在《自然-通讯》杂志上，它使用低温电子显微镜（cryo-EM）来确定病毒尖峰蛋白上的脆弱区域或表位的原子结构。该研究还报告了一个VHAb6抗体片段，它能与该位置结合并中和每一个主要变体。UBC大学医学院教授、该研究的资深作者SriramSubramaniam博士说："这是一种高度适应性的病毒，已经进化到可以逃避大多数现有的抗体治疗，以及疫苗和自然感染赋予的大部分免疫力。这项研究揭示了一个弱点，这个弱点在不同的变体中基本没有变化，可以被一个抗体片段中和。它为设计有可能帮助许多脆弱人群的泛变种治疗方法创造了条件。"识别COVID-19的万能钥匙我们的身体自然地制造抗体来对抗感染，但它们也可能在实验室中被制造出来，并作为一种治疗方法给病人使用。尽管已经为COVID-19创造了一些抗体治疗方法，但面对像Omicron这样高度变异的变体，它们的疗效已经下降。"抗体以一种非常具体的方式附着在病毒上，就像一把钥匙进入一把锁。但当病毒发生变异时，钥匙就不再适用了，"Subramaniam博士说。"我们一直在寻找万能钥匙--即使在广泛的变异后仍能继续中和病毒的抗体。这篇新论文将抗体片段VHAb6确定为"万能钥匙"，已经发现它对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Epsilon和Omicron变种有效。通过与尖峰蛋白上的表位结合并阻止SARS-CoV-2感染人体细胞，该片段可中和病毒。这一发现是苏布拉马尼亚姆博士的团队与匹兹堡大学MitkoDimitrov和WeiLi博士领导的同事之间长期而富有成效的合作的最新成果。匹兹堡的团队一直在筛选大型抗体库并测试它们对COVID-19的有效性，而UBC的团队一直在使用低温电镜研究尖峰蛋白的分子结构和特征。专注于COVID-19的薄弱点UBC团队因其在使用低温电镜以原子分辨率观察蛋白质-蛋白质和蛋白质-抗体相互作用的专业知识而闻名于世。在今年早些时候发表在《科学》上的另一篇论文中，他们首次报告了Omicron尖峰蛋白和人类细胞受体ACE2之间的接触区结构，为Omicron增强的病毒适应性提供了分子解释。通过绘制每个尖峰蛋白的分子结构图，该团队一直在寻找可能为新疗法提供信息的脆弱区域。苏布拉马尼亚姆博士说："我们在这篇论文中描述的表位大多远离突变的热点，这就是为什么它的能力在不同的变体中得以保留。现在我们已经详细描述了这个部位的结构，它开启了一个全新的治疗可能性领域。"Subramaniam博士说，这个关键的弱点现在可以被制药商利用，而且由于该部位相对无突变，所产生的治疗方法可以对现有的，甚至是未来的变种有效。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311789.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311789.htm

从蝙蝠到鼯鼠 新研究揭示哺乳动物如何进化出滑翔能力

从蝙蝠到鼯鼠新研究揭示哺乳动物如何进化出滑翔能力一项研究通过确定Emx2基因附近DNA增强子的关键变化，揭示了哺乳动物（尤其是有袋动物）滑翔能力背后的遗传基础，表明不同物种发展飞行能力的共同进化策略。资料来源：乔-麦克唐纳这是如何形成的？在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，由普林斯顿大学和贝勒医学院领导的研究小组解释了"皮膜"的基因组和发育基础。"皮膜"是一层薄薄的皮膜，它使一些哺乳动物能够在空中翱翔。"从分子和遗传学的角度来看，我们还不太了解新的性状和适应性是如何产生的。"普林斯顿大学分子生物学助理教授RicardoMallarino博士说："我们想研究进化的新特性是如何产生的。"为了更好地了解有袋类动物的进化，研究小组重点研究了有袋类动物。这是因为滑翔能力是通过类似的解剖学变化在近亲有袋类动物身上反复发展出来的，比如蜜袋鼯--一种小到可以装进口袋的有袋类动物，作为一种宠物很受人们的欢迎。贝勒研究小组领导了15种有袋类动物的基因组测序工作，确定了滑翔类动物和非滑翔类动物的DNA序列。比较这些序列发现，一个名为Emx2的基因附近的进化速度加快。"有趣的是，基因序列本身似乎并不是发生最相关变化的地方。相反，关键的变化发生在基因组附近被称为'增强子'的DNA短序列上。"共同通讯作者、贝勒大学分子和人类遗传学教授兼基因组结构中心主任埃雷兹-利伯曼-艾登博士说："正是这些不断变化的增强子改变了Emx2在体内活跃的方式和位置，并推动了滑行的进化。"马拉里诺实验室的共同第一作者、研究生豪尔赫-莫雷诺（JorgeMoreno）说："了解基因组水平上产生这些趋同性状的潜在变化非常重要，因为它能告诉我们进化是否选择了阻力最小的路径。可以有相同的结果，但却有不同的路径。"接下来，研究人员想要验证这些想法。为此，他们利用了有袋类动物最独特的特征之一--它们的小袋。贝勒大学分子和人类遗传学助理教授、莱斯大学理论生物物理中心研究员奥尔加-杜德琴科（OlgaDudchenko）博士说："有袋类动物出生时的发育阶段比典型的哺乳动物要早得多。它们不是在母亲的子宫里继续发育，而是爬进母亲的育儿袋，一直待到它们准备好独立面对这个世界。事实上，它们就在袋中，这使得研究单个基因（如Emx2）如何影响有袋动物的发育变得更加容易。"研究人员发现，Emx2利用一种可能存在于所有哺乳动物体内的遗传程序产生了有袋动物的皮囊。例如，Emx2在小鼠和蜜袋鼯两侧的皮肤中都很活跃，但在蜜袋鼯中，它的表达时间要长得多。贝勒大学基因组结构中心的杜德琴科指出："通过修改那些关键的Emx2增强子，一个又一个物种开发出了这种通用程序，从而发展出了滑行能力。"对于希望冲上云霄的猪来说，这是一个令人鼓舞的消息，有朝一日它们可能不需要风口了。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428867.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428867.htm

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键M蛋白的创新研究由加州大学河滨分校的物理学家领导的一个研究小组设计了一种制造大量M蛋白的新方法，并描述了该蛋白与细胞膜（包膜或“皮肤”）的物理相互作用。病毒。该团队的理论建模和模拟显示了这些相互作用如何可能导致病毒自我组装。研究人员在今天发表在《科学进展》上的论文中报告说，当与SARS-CoV-2上的刺突蛋白相邻的M蛋白卡在膜中时，它会通过局部减少膜厚度来诱导膜弯曲。这种曲率的诱导导致了SARS-CoV-2的球形。从左到右：RoyaZandi、ThomasKuhlman和UmarMohideen。图片来源：加州大学河滨分校库尔曼实验室“如果我们能够更好地了解病毒如何自我组装，那么原则上我们就可以想出方法来阻止这一过程并控制病毒的传播，”物理学和天文学助理教授托马斯·E·库尔曼(ThomasE.Kuhlman)说。领导了该研究项目。“M蛋白之前一直抵制任何类型的表征，因为它很难制造。”Kuhlman和他的同事通过使用大肠杆菌作为“工厂”来大量制造M蛋白，从而克服了这一困难。他解释说，虽然大肠杆菌可以产生大量的M蛋白，但这些蛋白质往往会在大肠杆菌细胞中聚集在一起，最终杀死它们。为了规避这一挑战，研究人员诱导大肠杆菌细胞产生小泛素相关修饰蛋白（SUMO）以及M蛋白。突破性技术“在我们的实验中，当大肠杆菌产生M蛋白时，它同时产生SUMO，”Kuhlman说。“M蛋白与SUMO蛋白融合，从而防止M蛋白彼此粘连。SUMO蛋白相对容易通过另一种蛋白简单地切断来去除。M蛋白由此被纯化并从SUMO中分离出来。”这项工作为驱动SARS-CoV-2病毒组装的机制提供了基本见解。“由于M蛋白也是其他冠状病毒的组成部分，我们的研究结果提供了有用的见解，可以增强我们的理解，并有可能不仅在SARS-CoV-2中，而且在其他致病性冠状病毒中干预病毒形成。”未来发展方向接下来，研究人员计划研究M蛋白与其他SARS-CoV-2蛋白的相互作用，以潜在地破坏这些与药物的相互作用。Kuhlman与加州大学河滨分校的物理学家RoyaZandi和UmarMohideen一起参与了这项研究。Kuhlman负责制造M蛋白。Mohideen是一位杰出的物理学和天文学教授，他使用原子力显微镜和低温电子显微镜来测量M蛋白如何与膜相互作用。Zandi是病毒组装专家、物理学和天文学教授，他开发了M蛋白如何相互作用以及与膜相互作用的模拟。该论文的其他合著者包括加州大学河滨分校的YuanzhongZhu、SiyuLi、MichaelWorcester、SaraAnbir、PratyashaMishra；以及加州大学默塞德分校的JosephMcTiernan、MichaelE.Colvin和AjayGopinathan。共同第一作者张和安比尔对这项工作做出了同等贡献。该研究得到了加州大学总统办公室的资助，旨在调查COVID-19病毒如何自我组装。该研究论文的标题是“脂质双层内SARS-CoV-2膜蛋白的合成、插入和表征”。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423853.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423853.htm

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用研究人员通过窥视细胞的微小运作，揭示了免疫系统蛋白如何相互作用，以产生免疫反应。图片来源：JagannathMaharana/ITKanpur这项工作有可能为一系列疾病的创新治疗铺平道路，包括严重的COVID-19、类风湿性关节炎、神经退行性疾病和癌症。补体级联是我们免疫反应的核心，它是在检测到潜在威胁时激活的一系列事件。这一过程会产生蛋白信使C3a和C5a，进而激活细胞上的特定受体，引发一系列内部信号。这些受体（尤其是难以捉摸的C5aR1）的确切机制一直是个谜。研究人员利用先进的低温电子显微镜（cryo-EM）技术，捕捉到了这些受体的详细活动图像。这些图像揭示了受体如何与分子相互作用、激活时如何改变形状以及如何在细胞内传递信号。该研究的主要作者、南加州大学多恩西弗文学、艺术和科学学院生物科学、化学以及定量和计算生物学助理教授科尼利厄斯-加提在谈到研究结果时指出："这项研究为我们提供了对免疫系统中一个重要受体家族的重要而全面的见解。"这项研究的启示为开发针对这些受体治疗各种疾病的药物提供了潜在的途径，南加州大学低温电子显微镜设施负责人加蒂补充说，该设施可供全球研究人员使用。随着全球社会继续与影响数百万人的疾病作斗争，了解免疫系统的细微差别变得越来越重要。10月17日发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究有助于加深对这一问题的理解，为今后旨在利用人体天然防御功能的研究奠定了基础。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392867.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392867.htm