模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗DNA粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒，因此与传统疫苗相比，这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活B细胞，使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过，微粒疫苗的一个潜在缺点是，蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原（也是一种蛋白质）的抗体，从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外，由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体，这就限制了它今后作为疫苗载体的使用，即使是用于不同的病毒。现在，麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于DNA的支架，可以避免这一问题，确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说："DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台，你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架，研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术，即折叠DNA，使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。将SARS-CoV-2穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在DNA支架上后，他们在小鼠身上进行了测试。他们发现，小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体，只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特（MarkBathe）说："我们在这项研究中发现，DNA不会诱发抗体，从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象，你的B细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的--让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的T细胞不同，B细胞可以持续数十年，提供长期保护。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明，DNA支架是基于蛋白质的平台的有效替代品，但不会产生脱靶效应，研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原，以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415563.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415563.htm

MIT的 "FrameDiff" 生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构

MIT的"FrameDiff"生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构FrameDiff系统在构建单个蛋白质的任务中进行了测试，研究人员发现它可以构建多达500个部分的大蛋白质。与以前的方法不同，它不需要依赖预先存在的蛋白质结构图。图片来源：AlexShipps/MITCSAILviaMidjourney试想一下，如果我们能够加快针对新出现的病原体制造疫苗或药物的进程，那将会怎样？如果我们的基因编辑技术能够自动生成蛋白质，纠正导致癌症的DNA错误，那将会怎样？寻找能够与靶标强结合或加速化学反应的蛋白质对于药物开发、诊断和众多工业应用至关重要，但这往往是一项旷日持久且成本高昂的工作。为了提高我们在蛋白质工程方面的能力，麻省理工学院CSAIL的研究人员发明了"FrameDiff"，这是一种用于创建超越自然界的新蛋白质结构的计算工具。这种机器学习方法生成的"框架"符合蛋白质结构的固有特性，使其能够独立于已有的设计构建新型蛋白质，从而实现前所未有的蛋白质结构。在自然界中，蛋白质设计是一个缓慢的过程，需要数百万年的时间。麻省理工学院CSAIL博士生JasonYim说："我们的技术旨在为解决比自然界发展速度更快的人类问题提供答案。我们的目标是利用这种新的能力生成合成蛋白质结构，从而提高各种能力，例如更好的粘合剂。这意味着工程蛋白质可以更有效、更有选择性地附着在其他分子上，对靶向给药和生物技术有着广泛的影响，它可能发展出更好的生物传感器的开发。它还可能对生物医学领域及其他领域产生影响，如开发更高效的光合作用蛋白、创造更有效的抗体以及用于基因治疗的纳米粒子工程等。"框架结构蛋白质结构复杂，由许多原子通过化学键连接而成。决定蛋白质三维形状的最重要原子被称为"骨架"，有点像蛋白质的脊柱。骨架上的每个原子三元组都具有相同的化学键模式和原子类型。研究人员注意到，这种模式可以利用微分几何和概率的思想来构建机器学习算法。这就是框架的作用所在：从数学上讲，这些三元组可以被建模为刚体，称为"框架"（物理学中常见的），在三维空间中具有位置和旋转。这些框架为每个三元组提供了足够的信息，使其能够了解周围的空间环境。机器学习算法的任务是学习如何移动每个框架来构建蛋白质骨架。通过学习构建现有的蛋白质，该算法有望推广并能够创造出自然界中从未见过的新蛋白质。通过"扩散"训练构建蛋白质的模型需要注入噪音，随机移动所有帧，模糊原始蛋白质的样子。算法的工作就是移动和旋转每一帧，直到它看起来像原始蛋白质。虽然简单，但帧上扩散的开发需要黎曼流形上随机微积分的技术。在理论方面，研究人员开发了用于学习概率分布的"SE(3)扩散"，它将每个帧的平移和旋转部分非难连接起来。微妙的扩散艺术2021年，DeepMind推出了AlphaFold2，这是一种深度学习算法，用于从序列预测三维蛋白质结构。在创建合成蛋白质时，有两个基本步骤：生成和预测。生成"是指创建新的蛋白质结构和序列，而"预测"是指找出序列的三维结构。AlphaFold2也使用框架来建立蛋白质模型，这并非巧合。SE(3)扩散和FrameDiff的灵感来自于将框架纳入扩散模型，从而进一步发展了框架的概念，这种生成式人工智能技术已经在图像生成领域大受欢迎，例如Midjourney。蛋白质结构生成和预测之间共享的框架和原理意味着两端的最佳模型是兼容的。在与华盛顿大学蛋白质设计研究所的合作中，SE(3)扩散已被用于创建和实验验证新型蛋白质。具体来说，他们将SE(3)扩散与RosettaFold2结合起来，RosettaFold2是一种蛋白质结构预测工具，与AlphaFold2很相似，从而产生了"RFdiffusion"。这一新工具使蛋白质设计人员更接近于解决生物技术中的关键问题，包括开发用于加速疫苗设计的高特异性蛋白质结合剂、用于基因传递的对称蛋白质工程以及用于精确酶设计的稳健主题支架。FrameDiff未来的工作包括提高通用性，以解决药物等生物制剂的多种需求相结合的问题。另一个扩展是将模型推广到包括DNA和小分子在内的所有生物模式。研究小组认为，通过在更多的数据上扩大FrameDiff的训练并加强其优化过程，它可以生成与RFdiffusion具有同等设计能力的基础结构，同时保持FrameDiff固有的简单性。哈佛大学计算生物学家谢尔盖-奥夫钦尼科夫（SergeyOvchinnikov）说："摒弃[FrameDiff]中的预训练结构预测模型为快速生成大长度结构提供了可能性。研究人员的创新方法为克服当前结构预测模型的局限性迈出了可喜的一步。尽管这仍是一项初步工作，但它在正确的方向上迈出了令人鼓舞的一步。因此，得益于麻省理工学院研究团队的开拓性工作，蛋白质设计在解决人类最紧迫挑战中发挥关键作用的愿景似乎越来越触手可及。"Yim与哥伦比亚大学博士后BrianTrippe、法国巴黎国家科学研究中心数据科学中心研究员ValentinDeBortoli、剑桥大学博士后EmileMathieu、牛津大学统计学教授兼DeepMind高级研究科学家ArnaudDoucet共同撰写了这篇论文。麻省理工学院教授ReginaBarzilay和TommiJaakkola为这项研究提供了建议。该团队的工作部分得到了麻省理工学院AbdulLatifJameelClinicforMachineLearninginHealth、EPSRC基金和微软研究院与剑桥大学之间的繁荣合作项目、美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目、美国国家科学基金会Expeditions基金、机器学习促进药物发现和合成联盟、DTRA发现应对新威胁和新兴威胁的医疗对策项目、DARPA加速分子发现项目和赛诺菲计算抗体设计基金的支持。这项研究将在7月举行的国际机器学习大会上发表。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370909.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370909.htm

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展东京理工大学开发了一种新的无细胞蛋白质结晶（CFPC）方法，包括直接的蛋白质结晶，是结构生物学领域的一个重大进步。这项技术将使我们能够分析用传统方法无法研究的不稳定的蛋白质。分析这些将增加我们对细胞过程和功能的了解。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323455.htm

研究人员打造DNA折叠涡轮 直径仅为25纳米

研究人员打造DNA折叠涡轮直径仅为25纳米研究人员开发出一种DNA折叠纳米涡轮，它具有根据离子浓度改变旋转方向的独特能力。这一进展为未来在细胞水平上的药物输送提供了潜力，并强调了利用盐梯度能量的前景。图片来源：CeesDekker实验室/SciXel从风车到飞机，流动驱动的涡轮机是塑造我们社会的许多革命性机器的核心。甚至生命本身的基本过程也严重依赖涡轮机，例如为生物细胞产生燃料的FoF1-ATP合酶和推动细菌的细菌鞭毛马达。这种纳米涡轮机有一个直径为25纳米的转子，由DNA材料制成，叶片按右手或左手方向配置，以控制旋转方向。为了运转，这种结构要停靠在强大的水流中，水流受电场或盐浓度差的控制，从薄膜上的纳米孔（一个微小的开口）流出。我们用涡轮机驱动一根刚性杆，每秒可转10圈。DNA折叠纳米涡轮的旋转受离子浓度的影响，为先进的药物输送和利用盐梯度获取能量铺平了道路。图片来源：CeesDekker实验室/SciXel这项研究最引人入胜的发现之一是DNA折纸纳米涡轮旋转的独特性。它的行为受离子浓度的影响，根据溶液中Na+离子的浓度，同一个涡轮可以顺时针或逆时针旋转。这一纳米级领域独有的独特功能是离子、水和DNA之间错综复杂的相互作用的结果。这些发现得到了伊利诺伊大学AlekseiAksimentiev小组大量分子动力学模拟和哥廷根大学MPI研究所RaminGolestanian理论建模的严格支持，有望拓展纳米技术的视野，并提供大量应用。例如，未来我们也许可以利用DNA折纸制作纳米机器，将药物输送到人体内的特定类型细胞中。这项研究的负责人塞斯-德克尔（CeesDekker）介绍了他们的研究方法："我们与慕尼黑工业大学亨德里克-迪茨（HendrikDietz）实验室的合作者一起，利用以前在DNA旋转电机方面的研究成果，创造出了一种可以完全控制其设计和运行的涡轮机。DNA折纸技术利用互补DNA碱基对之间的特殊相互作用来构建动态三维纳米物体。这种设计可以通过叶片的手感控制涡轮在纳米孔中的旋转方向，并可将涡轮直接集成到其他纳米机器上。"这项研究成果是继去年推出DNA有源纳米转子之后的又一成果，DNA有源纳米转子是一种能够将电能或盐梯度转化为实际机械功的自配置装置。更多信息用DNA构建纳米级转子。研究人员已经揭示了利用纳米孔中的水和盐推动纳米级转子的基本原理。在合理设计的推动下，今年的突破标志着其工作进入了下一个阶段，为未来的仿生跨膜机器奠定了基础，并有可能利用盐梯度的能量，这是生物马达能够使用的重要能源。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393237.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393237.htm

超越螺旋：DNA的复杂折叠结构揭示其新功能

超越螺旋：DNA的复杂折叠结构揭示其新功能这个分子被设计用来模拟一种被称为绿色荧光蛋白（GFP）的蛋白质的行为。GFP最初从水母中提取，已成为实验室的一个重要工具，作为细胞内的发光标记或信标。显示Lettuce结构的插图，Lettuce是一种结合并激活来自绿色荧光蛋白的荧光团的DNA。资料来源：LuizF.M.Passalacqua这些发现推动了关于如何使DNA折叠成复杂形状的科学，并将帮助研究人员为各种实验室和临床应用构建这种DNA分子。例如，模仿GFP的全DNA荧光标签通常是生物研究和诊断测试工具中标记目标DNA片段的理想选择，而且制作成本相对低廉。研究报告的共同作者、格林伯格-斯塔尔药理学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心的成员萨米-贾弗里博士说："这些发现真的改变了我们对我们能用DNA做什么的理解。"自然界中的DNA大多以双链、"扭曲的阶梯"或"螺旋"的形式存在，并作为遗传信息的一个相对稳定的存储。细胞中所有其他复杂的生物过程都是由其他类型的分子完成的，尤其是蛋白质。去年，Jaffrey博士及其同事报告说发现了一种这样的分子：一种单链DNA，其折叠方式使其能够模仿GFP的活动。这种DNA分子，Jaffrey博士因其荧光发射的颜色而称之为"莴苣"，它通过与另一种小的有机分子，即类似于GFP核心的潜在荧光"荧光团"结合，并以一种激活其荧光能力的方式挤压它而起作用。研究人员展示了莴苣-荧光团组合作为快速检测SARS-CoV-2（COVID-19的原因）的荧光标签。Jaffrey博士和他的团队通过制作许多单链DNA并筛选出具有所需荧光团激活能力的单链DNA而发现了莴苣。但他们不知道莴苣用什么结构来获得这种能力。为了确定这种结构，他们在新的研究中求助于他们的长期合作者，NHLBI高级调查员AdrianR.Ferré-D'Amaré博士。在Ferré-D'Amaré博士团队的研究员LuizPassalacqua博士领导的研究中，使用了先进的结构成像技术，包括低温电子显微镜，以解决莴苣的原子级分辨率结构。他们发现莴苣折叠成一种形状，在其中心有一个四向的DNA连接点，这种类型是以前从未见过的，以激活荧光体的方式包围着它。他们还观察到，莴苣的折叠是通过核碱基之间的键固定在一起的--这些核碱基是DNA的组成部分，通常被称为四个字母的DNA字母表中的"字母"。Ferré-D'Amaré博士说："我们所发现的不是DNA试图像蛋白质一样；它是一种DNA，正在做GFP所做的事情，但以它自己的特殊方式。"研究人员说，这些发现应能加快荧光DNA分子的开发，如用于快速诊断测试的生菜，以及其他一系列科学应用，其中基于DNA的荧光标签是可取的。Jaffrey博士说："像这样的研究对于创造新的基于DNA的工具将是至关重要的。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1368671.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1368671.htm

研究人员正在探索多肽-DNA混合纳米结构 可能成为一种人造生命形式

研究人员正在探索多肽-DNA混合纳米结构可能成为一种人造生命形式与此同时，问题也随之而来：在地球上，所有生命形式都是大自然创造的，都有自己的位置和目的。南丹麦大学物理、化学和药学系的娄晨光副教授与肯特州立大学的毛汉斌教授设计了一种特殊人工杂交分子的母体，这种分子可能导致人工生命形式的产生。他们在《细胞报告物理科学》（CellReportsPhysicalScience）杂志上发表了一篇综述，介绍了其创造背后这一领域的研究现状。该领域被称为"肽-DNA杂化纳米结构"，是一个新兴领域，成立不到十年。人工生命的潜在应用娄的愿景是创造病毒疫苗（病毒的改良版和弱化版）和可用于诊断和治疗疾病的人工生命形式。"在自然界中，大多数生物都有天敌，但有些生物没有。例如，有些致病病毒没有天敌。创造一种能与之为敌的人造生命体将是顺理成章的一步，"他说。同样，在他的设想中，这种人造生命体可以作为疫苗来预防病毒感染，还可以作为纳米机器人或纳米机器，装载药物或诊断元素，然后送入病人体内。"人工病毒疫苗可能还需要10年左右的时间。而人造细胞则是箭在弦上，因为它由许多元素组成，在我们开始制造之前需要对这些元素进行控制。但是，根据我们掌握的知识，原则上未来制造人造细胞生物体没有任何障碍。"分子构件娄和他在这一领域的同事们将利用哪些构件来制造病毒疫苗和人造生命？DNA和肽是自然界中最重要的生物分子，因此DNA技术和肽技术是当今纳米技术工具包中最强大的两种分子工具。DNA技术可以精确控制从原子到宏观层面的编程，但它只能提供有限的化学功能，因为它只有四个碱基：A、C、G和T。而肽技术则可以提供足够的大规模化学功能，因为有20种氨基酸可供使用。大自然利用DNA和肽来构建细胞中的各种蛋白质工厂，使它们进化成生物体。最近，毛汉斌和娄晨光成功地将设计好的三链DNA结构与三链肽结构连接起来，从而创造出一种兼具两者优点的人工混合分子。这项研究成果于2022年发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）上。杂交结构的全球进展在世界其他地方，其他研究人员也在致力于将DNA和肽连接起来，因为这种连接为开发更先进的生物实体和生命形式奠定了坚实的基础。牛津大学的研究人员成功地制造出一种由DNA和肽组成的纳米机械，它可以钻过细胞膜，形成一个人工膜通道，让小分子可以通过。(Spruijt等人，Nat.Nanotechnol.2018，13，739-745）。在亚利桑那州立大学，尼古拉斯-斯蒂芬诺普洛斯及其同事使DNA和肽能够自组装成二维和三维结构。(Buchbergeretal.,J.Am.Chem.Soc.2020,142,1406-1416)西北大学的研究人员已经证明，在DNA和肽自我组装的同时还能形成微纤维。DNA和肽在纳米级水平上运行，因此考虑到尺寸差异，微纤维是巨大的（Freeman等人，《科学》，2018年，362期，808-813）。在内盖夫本古里安大学，科学家们利用混合分子创造了一种洋葱状球形结构，其中含有抗癌药物，有望用于体内靶向治疗癌症肿瘤。(Chotera等人，Chem.Eur.J.,2018,24,10128-10135)"在我看来，所有这些努力的总体价值在于，它们可以用来提高社会诊断和治疗病人的能力。展望未来，如果有一天我们能用这些构件任意创造出混合纳米机器、病毒疫苗，甚至人造生命体，帮助社会对抗那些难以治愈的疾病，我也不会感到惊讶。这将是医疗保健领域的一场革命。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388653.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388653.htm