研究发现干细胞移植可更新脑细胞 治疗小鼠阿尔茨海默病

研究发现干细胞移植可更新脑细胞治疗小鼠阿尔茨海默病某些形式的阿尔茨海默氏症与一种名为小胶质细胞的脑细胞中的某些基因变异有关。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，它们一直监视着这个重要器官，寻找病原体、损伤或代谢废物堆积的迹象，并着手修复。斯坦福大学的研究小组重点研究了一种名为TREM2的特殊基因。"TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。数据令人信服地表明，小胶质细胞功能障碍可导致大脑神经变性，因此，恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法是有道理的。"为了进行研究，研究人员韦尼格对TREM2基因有缺陷的小鼠进行了实验，给它们移植了来自健康小鼠的血液干细胞和祖细胞。结果发现，这些移植细胞能够重建受体的血液系统，甚至在大脑中形成新的细胞，其外观和功能与小胶质细胞相似。重要的是，这些类似小胶质细胞的新细胞取代了许多受体原有的小胶质细胞，并似乎恢复了它们的功能。它还减少了阿尔茨海默病的其他标志物，包括淀粉样蛋白斑块的堆积。韦尼格说："我们的研究表明，大脑中大部分原有的小胶质细胞都被健康细胞取代，从而恢复了正常的TREM2活性。事实上，在移植的小鼠身上，我们看到通常[在]TREM2缺陷小鼠身上看到的淀粉样蛋白斑块沉积明显减少。"研究人员还表示，首先对移植细胞进行工程改造，使其具有更强的TREM2活性，就能增强效果。不过，尽管这项概念验证研究看起来很有希望，但仍有一些主要的注意事项。首先，生长出来的替代细胞类似于小胶质细胞，但与天然小胶质细胞并不完全相同--这种区别有可能导致其他并发症。韦尼格说："这些差异可能会在某种程度上产生不利影响。我们必须仔细研究这个问题。"更大的问题是，这种治疗方法对人类来说具有侵入性和风险性。在移植新的造血干细胞之前，患者自身的原生造血干细胞需要先被破坏，使用放射线或化疗。白血病患者有时会接受这些治疗，但这些治疗过程既危险又令人不快。目前正在研究毒性较低的方法，如果其中任何一种方法取得成果，研究小组表示，这些方法最终可能会应用到阿尔茨海默氏症的治疗中。这项研究发表在《细胞干细胞》（CellStemCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386585.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386585.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

抗击阿尔茨海默病的新希望：解决髓鞘退化问题可以预防疾病

抗击阿尔茨海默病的新希望：解决髓鞘退化问题可以预防疾病某些免疫细胞，即小胶质细胞（黄色），在阿尔茨海默症小鼠的大脑中清除淀粉样斑块（品红色）（左）。退化的髓鞘使它们无法这样做（右）。资料来源：马克斯-普朗克多学科科学研究所哥廷根马克斯-普朗克多学科科学研究所（MPI）的研究人员最近的一项研究显示，这种受损的髓鞘直接导致了阿尔茨海默病中观察到的变化。这些发现意味着，遏制随着年龄增长而出现的髓鞘退化可能为预防该疾病或在未来减缓其进展提供新的机会。阿尔茨海默氏病是逐步发展的，主要影响老年人。65岁以后，患阿尔茨海默氏症的风险每五年增加一倍。我当时要做什么？我把钥匙放在哪里了？那个约会又是什么时候？它开始于轻微的记忆缺失，然后是越来越多的定向问题，跟随对话，表达，或执行简单的任务。在最后阶段，患者往往要依赖他人照顾。大脑中的衰老迹象"解释年龄和阿尔茨海默病之间相关性的基本机制尚未被阐明，"多学科科学研究所主任克劳斯-阿尔明-纳夫说。他与他的神经遗传学系的团队一起，研究髓鞘的功能，即大脑神经细胞纤维的富含脂质的绝缘层。髓鞘确保了神经细胞之间的快速沟通，并支持它们的新陈代谢。"完整的髓鞘是正常大脑功能的关键。我们已经证明，与年龄有关的髓鞘变化会促进阿尔茨海默病的病理变化"。在现在发表在科学杂志《自然》上的一项新研究中，科学家们探讨了与年龄有关的髓鞘退化在阿尔茨海默氏症发展中的可能作用。他们的工作重点是该疾病的一个典型特征："阿尔茨海默病的特点是某些蛋白质在大脑中的沉积，即所谓的淀粉样β肽，或简称Aꞵ肽，"该研究的两位第一作者之一康斯坦兹-德普说。"Aꞵ肽聚集在一起，形成淀粉样斑块。在阿尔茨海默氏症患者中，这些斑块在第一个症状出现之前的许多年，甚至几十年就已经形成。在该疾病的过程中，神经细胞最终不可逆转地死亡，大脑中的信息传输受到干扰。"利用成像和生化方法，科学家们检查并比较了不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型，其中淀粉样斑块的发生方式与阿尔茨海默氏症患者相似。然而，他们首次研究了阿尔茨海默氏症小鼠，这些小鼠还具有髓鞘缺陷，这种缺陷在人类大脑中也会在晚年发生。该研究的第二第一作者TingSun描述了研究结果："我们看到，髓鞘的退化加速了小鼠大脑中淀粉样斑块的沉积。有缺陷的髓鞘给神经纤维带来压力，导致它们膨胀并产生更多Aꞵ肽。"免疫细胞不堪重负同时，髓鞘缺陷吸引了大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞的注意。"这些细胞非常警觉，监测大脑的任何损伤迹象。它们可以捡起并摧毁物质，如死亡细胞或细胞成分，"德普补充说。正常情况下，小胶质细胞检测并消除淀粉样蛋白斑块，使其积聚在一起。然而，当小胶质细胞同时面对有缺陷的髓鞘和淀粉样斑块时，它们主要是清除髓鞘的残余物，而斑块则继续累积。研究人员怀疑，小胶质细胞被髓鞘损伤"分心"或压倒，因此无法对斑块作出适当反应。这项研究的结果首次表明，衰老的大脑中的髓鞘缺陷会增加Aꞵ肽沉积的风险。"我们希望这将导致新的治疗方法。如果我们成功地减缓了与年龄有关的髓鞘损伤，这也可以预防或减缓阿尔茨海默病，"纳夫说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364843.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364843.htm

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法3月7日，中国陕西西安空军军医大学的RuiZhang在开放性期刊《PLOS生物学》上发表的一项新研究显示，减少一种关键信使RNA的甲基化可以促进巨噬细胞向大脑迁移，并改善小鼠模型中阿尔茨海默病的症状。该结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一个途径，并可能为治疗阿尔茨海默病提供一个新的目标。据推测，阿尔茨海默病发展的一个诱因是脑内蛋白性、细胞外淀粉样蛋白-β斑块的堆积。小鼠体内高水平的淀粉样蛋白-β导致神经变性和认知症状，让人联想到人类的阿尔茨海默病，减少淀粉样蛋白-β是开发新疗法的一个主要目标。摆脱淀粉样蛋白-β的一个潜在途径是血源性骨髓细胞迁移到大脑中，并使其成熟为巨噬细胞，巨噬细胞与常驻小胶质细胞一起，可以吞噬淀粉样蛋白-β。这种迁移是一个复杂的现象，由多个相互作用的角色控制，但一个潜在的重要角色是骨髓细胞内信使RNA的甲基化。最常见的mRNA甲基化类型，称为m6A，是由METTL3酶进行的，因此作者首先询问骨髓细胞中METTL3的缺乏是否对阿尔茨海默病小鼠模型的认知能力有任何影响。他们发现确实如此--接受治疗的小鼠在各种认知测试中表现更好，当他们阻断骨髓细胞向大脑的迁移时，这种影响可以被抑制。mRNA甲基化的减少是如何促进骨髓细胞迁移的？作者阐释了一个复杂的机制。通过分析mRNA的表达模式和其他技术，他们显示，METTL3的耗尽降低了一个关键的m6A阅读蛋白的活性，该蛋白识别m6A修饰的mRNA并促进其翻译成蛋白质。这导致了另一种蛋白的下降，而这又抑制了另一种蛋白的产生，即ATAT1。ATAT1的丧失减少了乙酰基团对微管的附着，而这种减少反过来又促进了骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞，增加对淀粉样蛋白-β的清除，并改善小鼠的认知能力。"我们的结果表明，m6A修饰是治疗阿尔茨海默病的潜在目标，"作者总结道，同时指出，关于阿尔茨海默病的这一途径还有很多东西有待探索。因为mRNA甲基化对各种下游靶点有根本性的影响，在这一途径中有效的药物开发可能需要进一步向下游发展以避免不必要的影响。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350589.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350589.htm

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展这些小鼠在持续暴露于高浓度酒精的情况下，开始出现认知退化的症状，比一般小鼠早两个月左右。共同第一作者、博洛尼亚大学计算基因组学教授FedericoManuelGiorgi博士说："在阿尔茨海默氏症的遗传背景中加入乙醇，会将阿尔茨海默氏症的发病时间提前几个月或几年。"虽然很少有研究探讨了酒精会加重阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究却暗示，酒精中毒性痴呆症可能会导致患痴呆症的风险普遍升高。为了探究酒精对阿尔茨海默病的潜在影响，研究人员在一个模拟酒精中毒性痴呆患者酒精暴露水平的模型中，让小鼠在几个月的时间里反复接触酒精。他们将对照组小鼠与携带三种易患阿尔茨海默病基因的小鼠进行了比较。研究人员监测了小鼠前额叶皮质中10万多个细胞的基因表达。过度接触酒精改变了具有阿尔茨海默氏症遗传倾向的小鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速衰退有关。资料来源：PietroP.Sanna（斯克里普斯研究所）和FedericoM.Giorgi（博洛尼亚大学）研究小组发现，与对照组小鼠相比，暴露于酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面的能力逐渐变差，而且它们在比常人更早的年龄就出现了这些认知能力衰退的迹象。共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、医学博士皮埃特罗-保罗-桑纳（PietroPaoloSanna）说："我们在酒精处理过的小鼠身上发现了认知障碍，这比它们正常出现这些障碍的时间早了大约两个月。"研究人员对暴露于酒精和未暴露于酒精的小鼠大脑中的10万多个单个细胞的基因表达进行了特征描述和比较，以确定这些细胞在AUD期间到底发生了什么。他们发现，酒精暴露与前额叶皮层基因表达的广泛变化有关。具体来说，暴露于酒精的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达较高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。Giorgi说："这很有趣，因为人们过去一直认为是神经元在执行与阿尔茨海默病有关的所有反应，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病发病机制中的作用。"当研究人员将暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与未暴露于酒精的具有相同遗传背景的不同年龄和不同阶段的阿尔茨海默氏症小鼠进行比较时，他们发现暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与认知功能衰退更严重的老年小鼠的基因转录谱更相似。Sanna说："当我们将暴露于酒精的小鼠与同类疾病进展早期或晚期的小鼠--即尚未出现任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠--进行比较时，我们发现酒精的作用是使基因表达向疾病晚期发展。"了解阿尔茨海默氏症期间不同细胞群的基因表达如何变化，是了解记忆丧失背后的分子机制和开发疗法的重要一步。研究人员推测，参与阿尔茨海默氏症随酒精摄入量增加而进展的基因转录途径可能也有助于解释在不饮酒的情况下疾病的进展。Sanna说："这个数据集将揭示的疾病进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使不饮酒也是如此。最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默氏症进展的关键调控基因"。虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但研究小组计划在未来探索饮酒是否也会影响非遗传性散发性阿尔茨海默氏症患者的发病和进展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373873.htm