科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法

科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法科罗拉多大学安舒茨分校的研究人员发现了一种针对这种疾病的新方法，抑制一种关键蛋白可以阻止阿尔茨海默病中经常观察到的对突触和树突棘的损害。这项研究的第一作者是科罗拉多大学医学院药理学和分子医学博士课程的学生泰勒-马丁内斯（TylerMartinez），最近发表在《eNeuro》杂志上。研究人员利用啮齿类动物的神经元发现，用一种名为"nutlin"的实验性抗癌药物靶向一种名为Mdm2的蛋白质，可以阻止阿尔茨海默病（AD）中积累的神经毒性淀粉样蛋白-b肽过度修剪突触。该研究的资深作者、中大医学院药理学系副主任马克-德尔阿夸（MarkDell'Acqua）博士教授说："与注意力缺失症相关的认知障碍与树突棘和兴奋性突触的丧失有关，尤其是在海马区。"Dell'Acqua说，修剪多余的树突棘突触在出生后的大脑中是正常的，但在老年痴呆症中会异常加速，导致记忆和学习能力丧失。他说："当淀粉样蛋白b存在时，当这种蛋白质Mdm2被不适当地开启，就会导致突触的修剪。淀粉样蛋白-b是在AD患者大脑中发现的淀粉样蛋白斑块的主要成分。当我们在神经元上使用抑制Mdm2的药物时，它完全阻止了淀粉样蛋白b引发的树突棘脱落。因此，抑制这种蛋白质显然是有效的"。树突棘从树突（神经元的组成部分）中伸出，接收对学习和记忆至关重要的突触信号。神经技术中心主任Dell'Acqua指出，有关注意力缺失症疗法的大部分研究往往侧重于消除大脑中的淀粉样蛋白斑块。他说："抗淀粉样蛋白疗法是否是AD治疗的全部和终结，还存在疑问，即使患者能忍受高昂的费用，疗效也值得怀疑。我们认为也有可能通过阻断淀粉样蛋白b的某些影响来干预这一过程。可以通过靶向Mdm2进行干预。"下一步是确定它们是否能在动物模型中阻止注意力缺失症的发展。如果可以，将来就可以进行人体试验。针对Mdm2的药物已经开发出来，并已进入癌症临床试验阶段，但仍需美国食品及药物管理局的批准。Dell'Acqua说："这是令人鼓舞的第一步，为我们提供了新的线索。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423108.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423108.htm

创新型新疫苗可能是治疗和预防阿尔茨海默病的关键

创新型新疫苗可能是治疗和预防阿尔茨海默病的关键此前，日本东京顺天堂大学医学研究生院的研究人员开发了一种疫苗，用于消除表达衰老相关糖蛋白（SAGP）的衰老细胞--这种衰老溶解疫苗可改善各种与年龄相关的疾病，包括小鼠动脉粥样硬化和2型糖尿病。另一项研究还发现，SAGPs在阿尔茨海默病患者的神经胶质细胞中高度表达。根据这些研究结果，研究人员在小鼠体内测试了这种疫苗，以靶向SAGP高表达细胞治疗阿尔茨海默病。"阿尔茨海默病目前占全球痴呆症患者的50%至70%。我们的研究在小鼠身上进行的新型疫苗试验为预防或改变这种疾病指出了一条潜在的途径。"该研究的主要作者、东京顺天堂大学医学研究生院心血管生物学和医学系博士后Chieh-LunHsiao博士说："未来的挑战是在人类身上取得类似的结果。如果这种疫苗能在人类身上证明是成功的，那将是朝着延缓疾病进展甚至预防这种疾病迈出的一大步"。在这项研究中，研究小组创建了一个阿尔茨海默病小鼠模型，该模型模拟人脑，模拟淀粉样β诱导的阿尔茨海默病病理变化。为了测试SAGP疫苗的疗效，小鼠在两个月大和四个月大时分别接种了对照疫苗或SAGP疫苗。通常，阿尔茨海默氏症晚期患者缺乏焦虑感，这意味着他们对周围的事物缺乏感知。而接种了疫苗的小鼠则有焦虑感，这意味着它们更加谨慎，对周围的事物更加敏感--研究人员说，这一迹象可能预示着疾病的减轻。此外，阿尔茨海默病的几种炎症生物标志物也有所减少。研究发现，SAGP疫苗大大减少了大脑皮层区域脑组织中的淀粉样蛋白沉积，该区域负责语言处理、注意力和问题解决。接种疫苗的小鼠体内的星形胶质细胞（大脑中最丰富的胶质细胞类型，也是一种特殊的炎症分子）体积减小。其他炎症生物标志物也有所减少，这意味着大脑中的炎症在接种SAGP疫苗后有所改善。对6个月大的小鼠进行的行为测试（迷宫式装置）显示，接种SAGP疫苗的小鼠对环境的反应明显优于接种安慰剂疫苗的小鼠。接种了SAGP疫苗的小鼠表现得与正常健康的小鼠无异，而且对周围环境的感知能力更强。研究表明，SAGP蛋白的位置非常靠近被称为小胶质细胞的特化脑细胞，小胶质细胞在中枢神经系统的免疫防御中发挥作用。小胶质细胞有助于清除由蛋白质形成的破坏性斑块；但是，它们也会引发脑部炎症，从而损害神经元并加剧人的认知能力衰退，这可能是阿尔茨海默氏症发病的原因之一。据美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所（NationalInstituteonAging）称，在阿尔茨海默氏症中，被称为淀粉样beta肽的脑蛋白聚集在一起形成斑块，在神经元之间聚集并破坏细胞功能。血管问题还可能导致血脑屏障破裂，血脑屏障通常保护大脑免受有害物质的伤害，同时允许葡萄糖和其他必要因素进入大脑。血脑屏障故障会阻止葡萄糖进入大脑，并阻碍有毒的β-淀粉样蛋白和蛋白质的清除，从而导致慢性炎症和阿尔茨海默氏症的发展。结语Hsiao说："早期使用不同疫苗在小鼠模型中治疗阿尔茨海默病的研究成功地减少了淀粉样斑块沉积和炎症因子，然而，我们的研究与众不同之处在于，我们的SAGP疫苗还能更好地改变这些小鼠的行为。研究人员称，先前的研究表明，SAGP蛋白在小胶质细胞中高度升高，这意味着小胶质细胞是阿尔茨海默病的重要靶细胞。通过清除处于激活状态的小胶质细胞，大脑中的炎症也可能得到控制。疫苗可以靶向激活的小胶质细胞，清除这些有毒细胞，最终修复阿尔茨海默氏症患者的行为缺陷。"根据《2023年美国心脏协会统计更新》，2017年约有370万30岁及以上的美国人患有阿尔茨海默病，预计到2060年这一数字将增至930万。BCVS是世界上规模最大的会议之一，致力于基础研究和转化研究，以改善心脏健康，而这一目标在大流行病的影响下变得更加重要。2023年的会议由美国心脏协会基础心血管科学委员会主办，吸引了微RNA、心脏基因和细胞疗法、心脏发育等领域的顶尖研究人员参加，会议还包括组织工程和iPS细胞。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374111.htm

研究发现DNA甲基化在阿尔茨海默病中起关键作用

研究发现DNA甲基化在阿尔茨海默病中起关键作用该研究发现，DNA甲基化对与AD相关的基因和蛋白质共表达网络有深远影响，并可能导致发现新的神经病理过程和分子机制，以开发该疾病的新疗法。该研究使用了一种新的分析方法来量化DNA甲基化对基因和蛋白质表达的影响，并使用了西奈山脑库的一个大型死后对照组、轻度认知障碍（MCI）和AD大脑组。研究人员对海马旁回的全基因组甲基化变化进行了分析，海马旁回是大脑中涉及各种功能的区域，包括记忆处理，并调查了这些变化对mRNA和蛋白质共同表达网络的影响。他们发现与正常对照组相比，AD有270个不同的甲基化区域（DMRs），并使用一个独立的队列（宗教秩序研究和记忆评估项目，ROSMAP）验证了他们的关键发现。"我们的研究代表了整合阿尔茨海默病多组学高通量分析的首次全面努力，"资深作者、WillardT.C.Johnson神经遗传学研究教授、西奈山疾病转化模型中心主任张斌博士说。"它为未来在多尺度网络层面的数据整合提供了一个框架，并可能导致发现阿尔茨海默病的新的药物发现目标"。这项研究的结果为调查DNA甲基化和基因/蛋白质表达之间的关系提供了一种新的方法，并强调了表观遗传机制在人类疾病如AD中的重要性。研究人员计划扩展他们的方法，以研究单细胞水平的甲基化变异和对多尺度网络的影响，这可以提供对单个细胞类型的DNA甲基化概况的新见解。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345841.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345841.htm

破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法

破解阿尔茨海默病的密码：揭示真正罪魁祸首的突破性新方法阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要原因之一，众所周知，它与大脑中的神经炎症有关。虽然传统的神经科学长期以来一直认为淀粉样β斑块是病因，但针对这些斑块的治疗方法在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面成效甚微。图1.由MCT1介导的乙酸盐摄取的增强，促进了Aβ诱导的GABA在反应性星形细胞中的释放。A.MCT1抑制剂对原代培养的星形胶质细胞中14C-乙酸盐摄取的阻断作用。B.Mct1基因沉默对原代培养的星形胶质细胞摄取14C-醋酸的阻断作用。C.腺病毒处理48小时后，原代培养的星形胶质细胞中GFAP和MCT1表达的代表图像。D.腺病毒对14C-醋酸吸收的影响。E.腺病毒模型的体内微PET成像示意图。F.腺病毒模型中显示GFAP和MCT1表达的代表性图像。G.记录GABA电流的嗅探器贴片示意图。H.Ca2+信号（顶部）和GABA电流（底部）的代表性痕迹。资料来源：基础科学研究所另一方面，C.JustinLEE主任一直是一个新理论的支持者，即反应性星形胶质细胞是阿尔茨海默病背后的真正元凶。反应性星形胶质细胞增多，是AD中神经炎症的一个标志，往往先于神经元变性或死亡。LEE的研究小组先前报告说，反应性星形胶质细胞和这些细胞内的单胺氧化酶B（MAO-B）酶可被用作AD的治疗目标。最近，他们还证实了星形胶质细胞中存在尿素循环，并证明激活的尿素循环会促进痴呆症。然而，尽管反应性星形胶质细胞在临床上很重要，但能够在临床上观察和诊断这些细胞的脑神经影像探针还没有被开发。在这项最新的研究中，Lee的团队使用放射性乙酸盐和葡萄糖探针（11C-乙酸盐和18F-FDG）的正电子发射断层扫描（PET）成像来观察AD患者的神经元代谢变化。这篇论文的第一作者之一NAMMin-Ho博士表示："这项研究通过直接可视化反应性星形胶质细胞显示了重要的学术和临床价值，而这种细胞最近被强调为AD的主要原因"。图2.腺病毒模型（反应性星形胶质细胞病模型）中的11C-醋酸和18F-FDG体内微PET成像。A.左图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像在腺病毒模型中的参数图像，有无KDS2010治疗的对比。右图是基于体素的11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像比较的参数图像，该模型在使用扰乱-shRNA或MCT1-shRNA的腺病毒模型中。此外，他们还证明了醋的主要成分醋酸是促进反应性星形胶质增生的原因，而反应性星形胶质增生会诱发腐胺和GABA的产生并导致痴呆症。首先，研究人员证明，在反应性星形胶质细胞病和AD的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过升高的单羧酸盐转运体-1（MCT1）过度摄取乙酸盐（图1A至1F）。研究发现，乙酸盐摄取量的升高与反应性星形胶质细胞增多症有关，并在淀粉样蛋白（一种众所周知的AD毒素蛋白）存在时促进星形胶质细胞GABA的异常合成（图1G和1H）。研究人员表明，用11C-乙酸盐和18F-FDG的PET成像可以用来观察神经炎和AD大脑中反应性星形胶质细胞引起的乙酸盐高代谢和相关的神经元葡萄糖高代谢（图2A）。此外，当研究人员在AD小鼠模型中抑制反应性星形胶质细胞增多和星形胶质细胞MCT1表达时，他们能够逆转这些代谢改变。图3.11C-乙酸盐和18F-FDG成像用于观察AD患者大脑中的反应性星形胶质细胞和相关的神经元葡萄糖低代谢。A.对照组和AD患者的11C-乙酸盐和18F-FDG的代表性PET图像。B.11C-醋酸纤维素SUVR、内皮层和海马体的18F-FDGSUVR与MMSE评分的多重关联。资料来源：基础科学研究所尹美珍博士评论说："与正常状态相比，反应性星形胶质细胞表现出代谢异常，过度摄取乙酸盐。我们发现，乙酸盐在促进星形胶质细胞的炎症反应方面起着重要作用"。通过使用这种新的成像策略，该小组发现在AD小鼠模型和人类AD患者中持续观察到醋酸和葡萄糖代谢的改变（图3A）。他们能够证实，患者的认知功能与11C-乙酸盐和18F-FDG的PET信号之间存在强烈的相关性（图3B）。这些结果表明，以前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的醋酸酯，可以促进反应性星形胶质细胞的形成，并有助于抑制神经元的代谢。RYUHoon博士说："通过证明乙酸盐不仅作为星形胶质细胞的能量来源，而且还能促进反应性星形胶质增生，我们提出了一种诱发脑部疾病中反应性星形胶质增生的新机制。"直到现在，淀粉样β（Aβ）一直被怀疑是AD的主要原因，因此它们一直是大多数痴呆症研究的主要焦点。不幸的是，以Aβ为目标的PET成像在诊断病人方面有局限性，而旨在将其作为AD治疗目标的药物迄今都没有成功。然而，这项研究为我们提供了一种新的可能性，即利用11C-乙酸盐和18F-FDGPET成像来早期诊断AD。此外，新发现的通过乙酸盐和MCT1转运体的反应性星形胶质细胞增生机制为AD的治疗提供了新的目标。C.JustinLEE博士表示："我们证实了在AD动物模型中抑制MCT1，即星形胶质细胞特异性的乙酸盐运输时，有明显的恢复，"并补充说："我们期望MCT1可以成为AD的新治疗目标。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355101.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355101.htm

太赫兹波 - 阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法

太赫兹波-阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法在发表于《eLight》的一篇新论文中，北京大学张超教授领导的科学家团队开发出了一种独特的技术，利用特定频率来调节并尽量减少淀粉样沉积的发展。2018年有人猜想，生物神经信号的物理场可能是太赫兹（THz）到红外（IR）的高频电磁场。它最有可能在0.5至100太赫兹之间，被命名为广义太赫兹电磁波。一些生理过程已经得到证实，如DNA发夹的松解、电压门控钙通道的通透性以及电压门控K+的电流可以调节这些生理过程。研究发现，太赫兹波与分子群产生共振，并改变其中形成的氢键（H-bond）。此外，据报道，与纤维轴平行的分子间氢键网络是引导淀粉样纤维的关键。受此启发，如果能利用共振特征来调节自组装过程，避免不必要的蛋白质聚集，对于预防或减轻注意力缺失症的病理变化至关重要。早前的一项研究发现，通过自由电子激光实验和分子动力学（MD）模拟方法，1675cm-1（50.25THz）的光可以解离淀粉样蛋白纤维。a)细胞外β淀粉样蛋白沉积为神经斑块，细胞内高磷酸化tau堆积为神经纤维缠结，这仍然是诊断阿尔茨海默氏症的主要神经病理学特征。b)频率为34.88太赫兹的太赫兹波延迟了纤维化动态曲线。c)太赫兹波将聚集速度降低到无太赫兹波情况下的80%。资料来源：彭文宇、朱志、娄晶、陈坤、吴远明、常超由于生物液体在45-52.5太赫兹范围内具有很强的吸收能力，因此在该频率下存在明显的热效应。这导致生理环境中的调节效率必然会大大减弱。因此，探索抑制Aβ聚集过程的非热高效方法迫在眉睫。研究小组以淀粉样蛋白β（Aβ）为例开展研究。它并不声称Aβ在AD发病中起决定性作用，因此越来越多的研究开始强调tau蛋白的意义。淀粉样蛋白也有类似的动态聚集过程。目前还没有有效的药物可以抑制或缓解AD病理的恶化。这项研究旨在通过干预动态过程的光学手段来调节病理蛋白的构象。这项基于Aβ的研究可能会进一步应用于对开发联合疗法具有重要意义的tau蛋白。研究小组使用中心频率为34.88太赫兹（8.6微米）的量子级联激光器（QCL）照射Aβ1-42低聚物。他们通过硫黄素T（ThT）结合试验和傅立叶变换红外光谱仪监测纤维化过程。研究小组发现，与没有外部电场的小组相比，纤维化过程明显减慢。此外，还通过细胞活力和线粒体膜电位检测仪检测了这种频率对细胞水平的安全性。可以看到，细胞明显增殖，线粒体膜电位略有上升。这表明太赫兹波可能会对细胞功能产生积极影响。研究小组还发现，蛋白质的构象发生了显著变化，从规则有序结构转变为无序结构，具体而言，β片状结构转变为卷曲和弯曲区域。太赫兹波可能是延缓淀粉样蛋白纤维化过程的一种有前途的策略。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376293.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376293.htm

中年腹部积累的脂肪与阿尔茨海默病相关

中年腹部积累的脂肪与阿尔茨海默病相关即将发表的一项研究表明，中年时腹部内脏脂肪含量较高与阿尔茨海默病的发生存在关联。为了试图更早地确定阿尔茨海默病的风险，研究人员在认知正常的中年人群中，评估了利用磁共振成像测量脑体积以及正电子发射断层扫描（PET）中淀粉样蛋白和tau蛋白的摄取，与体重指数（BMI）、肥胖、胰岛素抵抗和内脏脂肪之间的关系。研究人员分析了54名参与者的数据，他们的年龄从40岁到60岁不等，平均BMI为32。结果发现，较高的内脏脂肪与皮下脂肪比率与楔前叶皮质淀粉样蛋白PET示踪剂摄取量较高有关，该区域已知在早期阿尔茨海默病中受到淀粉样蛋白病理的影响。这种关系在男性中比在女性中更严重。研究人员还发现，较高的内脏脂肪测量值与大脑炎症负担增加有关。()投稿：@ZaiHuaBot频道：@TestFlightCN