科学家首次在皮肤外层发现血红蛋白 可帮助保护皮肤免受损伤

科学家首次在皮肤外层发现血红蛋白可帮助保护皮肤免受损伤研究人员很想知道表皮--皮肤的最外层--是如何保护我们免受紫外线照射等环境挑战的，因此他们从分子层面研究了皮肤中的情况。该研究的通讯作者MasayukiAmagai说："表皮由角质化的分层鳞状上皮组成，主要由角质形成细胞构成。以前的研究发现，在角朊细胞分化和形成皮肤外层屏障的过程中，它们表达了多种具有保护功能的基因。然而，由于难以获得足够数量的分离终末分化的角质形成细胞来进行转录组分析，其他与屏障相关的基因逃脱了先前的保护"。表皮角质细胞起源于皮肤最深的一层（基底层），分化后向上移动形成数层。在角质细胞的分化阶段，已经发现了具有保护屏障功能的各种基因的表达，特应性皮炎等疾病就是由基因变异引起的。为了确定参与皮肤屏障机制的不明分子，研究人员分析了取自三个人的大腿和上臂的健康人皮肤的整个表皮和上表皮以及小鼠皮肤中的高表达基因。他们意外地发现，编码血红蛋白亚基之一的蛋白质α-球蛋白的HBA1/2基因在人类皮肤的上表皮中高度表达。同样，在小鼠皮肤中，Hba-a1/a2（相当于人类的HBA1/2）也在上表皮高度表达。Amagai说："我们对整个表皮和上表皮进行了转录组比较分析，这两种表皮都是用酶从人类和小鼠皮肤中分离出来的细胞薄片。我们发现，负责产生血红蛋白的基因在表皮上部高度活跃。为了证实这一发现，我们使用免疫染色法来观察表皮上部角质细胞中血红蛋白α蛋白的存在。"研究人员将UVA和UVB分别照射皮肤，发现UVA（而非UVB）能诱导表皮角质细胞中HBA1/2的表达。UVA照射是活性氧（ROS）介导的角质形成细胞损伤的主要原因。与对照组相比，HBA基因敲除的角朊细胞细胞内ROS水平明显增加，这表明HBA的表达被诱导以抑制表皮角朊细胞中UVA诱导的ROS生成。线粒体--细胞的能量生产者--对紫外线辐射产生的过量ROS特别敏感，紫外线辐射引起的线粒体功能障碍直接导致皮肤损伤，也称为光老化。Amagai说："我们的研究表明，表皮血红蛋白在氧化应激作用下上调，并能抑制人类角质细胞培养物中活性氧的产生。研究结果表明，血红蛋白α能保护角质形成细胞免受来自外部或内部的氧化应激，如紫外线辐射和线粒体功能受损。因此，角质形成细胞表达血红蛋白代表了一种防止皮肤老化和皮肤癌的内源性防御机制。"研究人员说，他们的发现为研究与ROS相关的皮肤疾病（如衰老和癌症）提供了重要的启示。该研究发表在《皮肤病学研究杂志》（JournalofInvestigativeDermatology）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399297.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399297.htm

扭转衰老的新潜力：科学家发现老化干细胞的变化

扭转衰老的新潜力：科学家发现老化干细胞的变化在一项激动人心的突破中，香港科技大学（HKUST）生命科学副教授TomCheung领导的研究小组已经开发出一种方法，可以根据染色质特征识别老化的肌肉干细胞（MuSCs）。肌肉干细胞在肌肉修复中发挥着重要作用。与年轻的同类相比，老化的MuSCs的干性（成为新的干细胞或转变成专门的细胞以取代受损组织的能力）有所下降。如果老化细胞的染色质特征能够恢复到年轻细胞的染色质特征，那么细胞老化的过程--在这个例子中，骨骼肌组织的老化--可能会被减缓甚至逆转。这些发现最近发表在《iScience》杂志上。Cheung教授说："染色质可及性的调节对细胞命运的决定至关重要。染色质状态的变化可以导致基因表达的失调。在我们的研究中，我们能够确定长期激活的染色质状态是干细胞衰老的标志，这可能是开发抗衰老策略的目标。"染色质是一种包裹着组蛋白的DNA复合物，以保持DNA的正确结构，它的结构会随着外在环境的变化而发生快速变化。作为他们之前研究的延续，该团队预先固定了小鼠的肌肉干细胞，以获得静止细胞（将激活修复受伤肌肉的休眠细胞），并获得其基因和染色质特征，然后他们比较了染色质随时间的可及性。"研究表明，年轻肌肉干细胞的染色质环境在静止期非常紧凑，在早期激活时变得高度可及，并在长期再生后逐渐重新建立紧凑状态。然而，老年肌肉干细胞在静止期失去了维持这种紧凑染色质环境的能力。现在，科学家们已经对发生在衰老细胞上的事情有了更好的了解，许多可能性正等待着被发掘出来，为进一步的抗衰老战略开辟了各种途径。"我们已经解决了衰老之谜吗？是的，但不完全是，"张教授指出。"如果我们能找到在老化干细胞中下调的染色质修饰调节器，这些将成为潜在的目标，通过恢复它们的表达来防止老化。由于我们能够对年轻和老年肌肉干细胞的染色质状态进行明确的比较，我们还确定了年轻肌肉干细胞中特别容易接触到的目标位置。如果这些区域的可及性能够在衰老过程中得到维持，我们也许能够找到让细胞保持年轻和健康更久的方法。"Cheung教授说："我们目前的研究描述了干细胞分离和激活期间染色质可及性的变化，但旅程才刚刚开始期待着进一步研究肌肉干细胞分离和激活过程中改变染色质状态的机制，重要的是我们在体内进行同样的研究，以获得更多的见解。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334727.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334727.htm

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（AshleyLaughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（EthanEarlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的SCLC型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子--高水平的Myc蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受表皮生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420151.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420151.htm

表观遗传学的 "重启 "逆转了小鼠的衰老 可以延长寿命

表观遗传学的"重启"逆转了小鼠的衰老可以延长寿命我们的基因组包含我们完整的DNA蓝图，它存在于我们身体的每一个细胞中。但这并不是全部--还有一层信息，被称为表观基因组，位于上面，控制着不同类型的细胞中哪些基因被开启和关闭。就好像我们身体里的每个细胞都在按照相同的操作手册（基因组）工作，但表观基因组就像一个目录，引导不同的细胞进入不同的章节（基因）。毕竟，肺部细胞与心脏细胞需要非常不同的指令。环境和生活方式因素，如饮食、运动，甚至童年经历，都可能在我们的一生中改变表观遗传学的表达。表观遗传学的变化与生物衰老的速度有关，但它们是否推动了衰老的症状或本身就是一种症状仍不清楚。对于这项新的研究，哈佛大学的研究人员在小鼠身上进行了实验以找出答案。利用一个名为"表观基因组诱导性变化"（ICE）的系统，研究小组加快了小鼠体内DNA损伤和修复的自然过程，以检查这是否也加速了衰老症状。在哺乳动物细胞中，我们的染色体每分钟经历多达一百万次的DNA断裂，而表观遗传因子在返回其原始位置之前会非常迅速地协调修复。该团队设计了小鼠，其经历DNA断裂的速度比正常速度快三倍。随着时间的推移，他们发现表观遗传因子变得更加"心不在焉"，在修复DNA断裂后不会返回原处，导致表观遗传组变得杂乱。果然，到了6个月大时，小鼠显示出衰老的身体迹象，与同龄的未编辑小鼠相比，它们的健康状况似乎差了很多。科学家们说，他们以此证实了表观基因组在衰老中的作用。下一步是测试我们是否能对此做些什么，因此该团队实施了一种由三个基因组成的基因治疗鸡尾酒，称为Oct4、Sox2和KLF4。这些基因在干细胞中很活跃，在之前的工作中，该团队发现它们可以用来恢复患有老年性青光眼的小鼠的视力。在这种情况下，ICE小鼠的衰老生物标志物急剧减少。他们的表观基因组变得无序，使他们的组织和器官恢复到更年轻的状态。该研究的资深作者大卫-辛克莱说："这就像重新启动一台故障的计算机。"[它]启动了一个表观遗传程序，导致细胞恢复它们年轻时的表观遗传信息，区别在于这是一次永久性的重置。"该团队说，这一发现有可能是巨大的。通过解决衰老本身，许多由这个自然过程产生的疾病可以得到更有效的治疗。"如果正确的话，这意味着癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症可能有相同的根本原因，可以通过单一的治疗方法逆转来治疗或治愈与年龄有关的疾病，"辛克莱尔在Twitter上发布。虽然在实现这样的崇高目标之前还有很多研究要做，但工作已经在进行中。一篇尚未经过同行评审的预印本论文对老年小鼠系统地施用相同的基因治疗鸡尾酒，其年龄相当于人类的77岁。这些小鼠的寿命比未经治疗的小鼠长9%。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339405.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339405.htm

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱沿纵轴切开并从上方观察的人类中心粒模型。图片来源：©CentrioleLab这种细胞器对细胞骨架的组织至关重要，在功能障碍的情况下与某些癌症、脑部疾病或视网膜疾病有关。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究成果阐明了中心粒组装的复杂性。它还为研究其他细胞器开辟了许多新途径。细胞器的形成是按照连续的蛋白质招募事件的精确序列进行的。通过实时观察这种组装过程，可以更好地了解这些蛋白质在细胞器结构或功能中的作用。然而，要获得具有足够分辨率的视频序列来分辨如此复杂的显微元件，却面临着许多技术限制。为更好地观察细胞而充气中心粒尤其如此，这个尺寸不到500纳米（千分之五毫米）的细胞器由大约100种不同的蛋白质组成，分为六个亚结构域。直到几年前，人们还无法看到中心粒结构的细节。联合国大学理学院分子和细胞生物学系联合研究主任保罗-吉夏尔（PaulGuichard）和维吉妮-哈梅尔（VirginieHamel）的实验室利用膨胀显微镜技术改变了这一局面。这项尖端技术可以使细胞及其成分在不变形的情况下逐渐膨胀，这样就可以使用传统显微镜以极高的分辨率对它们进行观察。以如此高的分辨率获取中心粒图像可以确定蛋白质在特定时间的确切位置，但却无法提供关于亚结构域或单个蛋白质出现顺序的信息。该研究的第一作者、前联合国工程师学会研究和教学人员MarineLaporte利用膨胀显微镜分析了一千多个中心粒在不同生长阶段的六个结构域中24种蛋白质的位置。重组图片，让它们运转起来"在这项非常繁琐的工作之后，我们进行了伪时间运动学重建。换句话说，我们能够将中心粒生物发生过程中随机拍摄的数千张图像按时间顺序排列起来，利用我们开发的计算机分析方法重建中心粒亚结构形成的各个阶段，"这项研究的共同负责人维吉妮-哈梅尔解释说。这种独特的方法结合了极高分辨率的膨胀显微镜和运动学重建，使我们能够首次建立人类中心粒的4D组装模型。保罗-吉夏尔总结说："我们的工作不仅加深了我们对中心粒形成的理解，还为细胞和分子生物学开辟了令人难以置信的前景，因为这种方法可以应用于其他大分子和细胞结构，研究它们在空间和时间维度上的组装。"编译自/scitechdaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1427550.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1427550.htm

人类干细胞分化背后的关键机制被揭开

人类干细胞分化背后的关键机制被揭开人类多能干细胞（hPSCs）自我更新，分化并发展成专门的、更先进的细胞类型，是一个单向的过程。尽管之前的研究对影响这一过程的信号分子和基因进行了研究，但基本机制仍不清楚。然而，还有一个过程被称为去分化，在组织再生和癌症等疾病中出现。在去分化过程中，干细胞基本上是反向发展，从较多的分化状态转为较少的分化状态。一旦干细胞开始分化，如何阻断去分化是未知的。现在，来自POSTECH和UCSB的一个研究小组已经研究了去分化过程和驱动它的因素。他们首先绘制了基因转录起始点，这提供了关于基因表达的关键信息。研究人员发现，一种名为ZBTB12的转录因子参与了hPSC的分化，这是ZBTB12首次被报道参与分化过程。转录因子（TFs）参与了DNA到RNA的转换（转录），对控制基因表达至关重要。在进行单细胞RNA测序时，他们发现ZBTB12抑制了分化。缺乏ZBTB12的hPSCs分化为更原始的干细胞。他们被阻止分化成更高级的形式，证实了ZBTB12基因对干细胞分化至关重要。有了这些信息，研究人员发现，ZBTB12是抑制人类内源性逆转录病毒H（HERVH）表达的关键。人类内源性逆转录病毒约占人类基因组的8%，是DNA上的"化石病毒"，是数百万年来沿着灵长类动物种系传播的古代感染遗迹。尤其是HERVH，它是一个逆转录酶子，这是一组高度独特的可转座元素，占人类基因组的40%以上。逆转录基因使用一种"复制和粘贴"机制将DNA复制成RNA，然后RNA跳到基因组上的另一个位置，被一种叫做逆转录酶的酶复制回DNA。已经发现逆转录子在健康组织中被沉默，但在癌症中却被上调。研究人员说，这意味着ZBTB12作为一个分子屏障，防止hPSCs的去分化，这有可能指导未来的疾病治疗。"该研究的通讯作者JiwonJang说："我们的研究已经确定了阻止干细胞去分化的分子屏障，为单向干细胞分化的核心机制提供了见解，长期以来这一直是个谜。这一机制的发现对提高我们对与年龄有关的疾病和癌症疾病的理解和管理有着重大的希望，在这些疾病中，细胞的去分化经常发生。"这项研究发表在《自然通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352153.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352153.htm