科学家发现表观遗传学钥匙 揭开常见致命癌症的神秘面纱
科学家发现表观遗传学钥匙揭开常见致命癌症的神秘面纱但SOX9也有阴暗的一面,因为它与全球一些最致命的癌症有关,如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言,某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9,不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭,从而启动一个最终激活癌基因的过程。科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在,洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来,SOX9属于一类特殊的蛋白质,能够控制遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋,与其中先前沉默的基因结合,并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》(NatureCellBiology)杂志上。罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说:"我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程,从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的SOX9激活基因"。基因表达的稀有钥匙我们的基因组并不是一本打开的书。事实上,它更像是一个图书馆,里面藏着几十亿本书,但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中,处于封闭状态。DNA和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因,而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。表皮中由SOX9诱导的类似基底细胞癌的病变(绿色)。红色为异常分化,蓝色为细胞核。图片来源:杨义浩,富克斯实验室但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些"先锋因子"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后,它们会招募其他转录因子,帮助它们撬开封闭的染色质,并与核糖体上的受体位点结合,从而对染色质进行重新编程,激活新基因。这通常发生在发育的早期阶段,此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中,SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中,它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。该研究的第一作者杨一浩说:"在疾病背景下,SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。"这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内,很难很好地解决事件发生的顺序问题。SOX9交换为了找出答案,研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠,当给小鼠喂食强力霉素(一种诱导转基因SOX9的药物)时,SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。福克斯解释说:"在成体组织中,胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制,这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。"然而,释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素,可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说:"仅通过表达单一的SOX9转录因子,我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时,我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。"与此同时,他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周,SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态,开始开启毛囊干细胞基因。研究人员在寻找机制时发现,为了实现这种命运转换,SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制,并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后,它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质,与其中的沉默基因结合,开启它们。福克斯说:"当SOX9不能被调控时,干细胞就不能制造毛发,而是不断增殖并激活几种新的转录因子,最终导致基底细胞癌状态。"杨说,这种复杂的身份来回转换之所以可能,是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃,研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说:"通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化,我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。"...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375475.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1375475.htm
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