科学家们发现毁灭性的儿童疾病 - 朗格汉斯细胞组织细胞病的起源

科学家们发现毁灭性的儿童疾病-朗格汉斯细胞组织细胞病的起源朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的、类似癌症的疾病，影响称为朗格汉斯细胞的细胞。这些细胞存在于皮肤、骨骼和其他器官中，并在免疫系统中发挥着关键作用。在LCH中，这些细胞变得不正常并在身体的各个部位形成肿瘤。在瑞典，平均每年有5-10名儿童被诊断为LCH，最常见的是在10岁之前。LCH是一种在免疫细胞中发生癌变的疾病，而免疫细胞通常在检测和消除癌细胞方面起作用。LCH细胞的起源已经讨论了几十年。卡罗林斯卡学院医学生物化学和生物物理学系的医生和研究员、这项新研究的第一作者EgleKvedaraite说："一些研究人员确信LCH来自于某种类型的免疫细胞，称为树突状细胞，而另一些人则认为它们来自于相关的细胞，称为单核细胞。“”卡罗林斯卡学院的研究人员与来自新加坡免疫学网络和纽卡斯尔大学的科学家一起，现在已经能够证明这两种理论都接近事实。研究人员结合了所谓的单细胞测序、样本的显微镜以及对从卡罗林斯卡大学医院等处招募的病人的细胞进行追踪。他们发现，变异的LCH细胞具有与单核细胞和树突状细胞类似的特性，以及一种相对新发现的树突状细胞类型，即所谓的树突状细胞3型（DC3）。"今天我们知道DC3有一个独立的发展途径，与其他树突状细胞和单核细胞分开，对这一点的了解对我们的研究至关重要，"EgleKvedaraite说。研究人员发现，不同类型的细胞可以相互沟通，促进LCH的发展，从而产生自我强化的效果。"在LCH的治疗方案中，靶向治疗可以成功应用，但当靶向治疗停止时，疾病就会复发。这给患者带来了严重的挑战，因为考虑到副作用，对儿童进行终身治疗并不是一个好的选择，"EgleKvedaraite说。对这种类型的癌症起源的这种新认识有可能有助于开发新的旨在消除病理细胞的靶向治疗方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343853.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343853.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

科学家发现免疫细胞的新特性：就"像制导导弹"

科学家发现免疫细胞的新特性：就"像制导导弹"这些T细胞在皮肤上的定位不仅在出生时很重要，而且对终身免疫也很重要，出现在2023年2月《自然免疫学》杂志封面上的一篇文章的资深作者Xiong说。在子宫里，母亲的防御系统保护胎儿免受细菌侵害。在出生时，皮肤和其他组织如肠道会接触到共生细菌。这些是无害的细菌，通过控制任何致病细菌而变得有益。归巢的皮肤细胞被称为不变的杀伤性T（iNKT）细胞。这些免疫细胞来自一个叫做胸腺的器官，并在该器官中进行编程。在人类中，这个器官位于肺部之间。Xiong说，iNKT细胞与共生细菌合作，维护皮肤健康，并作为身体的屏障抵御细菌性病原体。"我们发现，如果iNKT细胞不能正常进入皮肤，或者皮肤中没有这样的群体，那么皮肤中的共生细菌就会出现失调，细菌组成也会发生变化，"Xiong说。"这可能导致没有足够的友好细菌存在，使潜在的致病细菌过度生长。"在第二个重要发现中，研究人员观察到，以皮肤为目的地的iNKT细胞有助于促进毛囊发育。Xiong说，这些细胞优先位于毛囊周围，并且不是那里唯一存在的细胞。在毛囊内，也有很多共生细菌。这是它们喜欢呆的一个地方，毛囊本身也是免疫防御的关键部位。该研究由美国国家过敏和传染病研究所和美国国家卫生研究院的国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所资助。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355361.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355361.htm

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（CellDeath&Differentiation）杂志上。CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（JogenderTushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CART细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"寻找更好的癌症疗法癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CART细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。T细胞是一种免疫细胞。CART细胞疗法是将患者的T细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造T细胞来攻击肿瘤。这些改造过的T细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是CART细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被Fas介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和T细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CART细胞疗法铺平道路。开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。正确的靶点虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与Fas结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas信号转导是CART成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。Fas激动剂可能会产生CAR-T旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可以摧毁癌细胞，提高CAR-T的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CART产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CART细胞免疫疗法中获益最多。Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CART。这是CART疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的CART细胞疗法提供支持。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392701.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392701.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

科学家发现血液免疫细胞的意想不到的功能

科学家发现血液免疫细胞的意想不到的功能这幅插图显示了血液单核细胞的新功能，即它们在分化成巨噬细胞之前在组织中增殖的能力，巨噬细胞是在维持身体平衡和健康方面起重要作用的免疫细胞。列日大学GIGA研究所的一个研究小组发现，健康人中被称为单核细胞的特定血液免疫细胞也拥有增殖能力。它们的目的是补充组织巨噬细胞，而巨噬细胞对我们身体的正常运作至关重要。这些发现最近发表在《自然免疫学》杂志上。人类所属的复杂多细胞生物体的形成，需要从有限的原生细胞中产生数十亿个细胞，这些细胞首先增殖，然后在组装成组织和器官时获得特定的形态和功能。已有的知识表明，构成生物体的大多数细胞来自所谓的"干"细胞，这些细胞通过一个称为有丝分裂的过程进行分裂，以产生更多的细胞。然后这些细胞停止增殖，进行专业化分化，形成肌肉、大脑、骨骼、免疫细胞等等。当增殖不再受到适当调节时，这可能导致各种疾病的发展，其中癌症代表了最突出的例子。在《自然-免疫学》上发表的一项研究中，托马斯-马里查尔教授（ULiège教授，WEL研究所的Welbio调查员）和他来自ULiègeGIGA研究所的团队发现，这种增殖能力不仅限于干细胞，而且也是血液免疫细胞（单核细胞）的一种尚不清楚的功能。事实上，血液中的单核细胞以前被认为是分化的细胞，能够增殖并在组织中产生一个单核细胞池，以便产生巨噬细胞，巨噬细胞是重要的免疫细胞，保护我们免受微生物的侵害，支持我们器官的正常运作。"这是一个重大的基本发现，它改变了我们对细胞增殖参与构成和维护我们的免疫系统的概念，"该研究的主任ThomasMarichal解释说。"我们的发现还表明，从血液单核细胞计数中可以得出的信息，即在血液测试期间进行的传统计数，只能反映组织层面上发生的少量情况，例如在'感染或炎症'期间，因为单核细胞在进入组织时可以增殖。"他还补充说："幸运的是，这种增殖得到了极好的控制，不会导致肿瘤的发生。它只有一个目标：尽可能有效地让填充在我们组织中的免疫细胞：巨噬细胞得到替换"。这项由WEL研究所（WELRI-Welbio）和欧洲研究理事会资助的发现，得益于新工具的开发和创新技术的使用。"这项研究是技术进步如何推动突破性科学发现的一个典型例子。仅仅在10年前，如果不是不可能的话，要以这样的分辨率研究这个增殖的单核细胞群是非常困难的。这需要使用最近在GIGA研究所获得的最先进的设备，生成复杂的基因组数据和非常复杂的生物信息学分析。"这项研究为未来的调查铺平了道路，这些调查将评估为治疗目的操纵或控制单核细胞增殖的可能性，以利于增强健康。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360757.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360757.htm