激活癌细胞死亡的“开关”被发现

激活癌细胞死亡的“开关”被发现由于高亲和力的抗体-抗原接触，抗原阳性肿瘤细胞（蓝色，左）是CART细胞（浅红色）的直接靶标。相反，抗原阴性肿瘤细胞（浅金色，右）被Fas介导的“旁观者”杀伤所杀死。Fas高表达的癌症患者预计对免疫疗法的反应明显更好。图片来源：美国加州大学戴维斯分校CD95受体，也被称为Fas，是一种死亡受体。这些蛋白质受体位于细胞膜上，当被激活时，它们会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas也可能将嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的好处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。研究人员表示，他们找到了细胞毒性Fas信号以及CAR-T抗肿瘤功能的最关键表位。这可能会提供一条以肿瘤中的Fas为靶点的治疗途径。死亡受体的作用正如其名字所暗示的那样，当被定位时，它们会触发肿瘤细胞的程序性死亡。它们提供了一种潜在的变通办法，可同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法铺平道路。动物模型和人类临床试验等其他研究表明，Fas信号是CAR-T成功的基础，特别是在遗传异质性的肿瘤中。遗传异质性肿瘤混合了不同类型的细胞，对治疗的反应可能不同。Fas激活剂可能会产生CAR-T旁观者效应。换句话说，激活Fas可能会摧毁癌细胞，并提高CAR-T的疗效，这是一种潜在的对抗肿瘤的双重打击方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393449.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393449.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法邓迪大学药物发现部门（DDU）与伦敦玛丽女王大学的一个合作研究项目发现了一种被称为工具分子的化学物质，它可以阻止活跃的癌细胞。通过合作推进癌症治疗使用这些工具分子可以迫使一种特定类型乳腺癌的肿瘤细胞进入促衰老状态--类似于睡眠状态，在这种状态下，它们不再分裂或导致肿瘤生长。这种情况会使癌细胞对第二类工具分子（称为"衰老分解药物"）产生敏感性，从而消灭癌细胞。它还可以"释放"癌细胞，让人体的免疫系统看到它们，从而提供更多的治疗机会。研究人员在研究基底样乳腺癌（BLBC）时开发出了这种"双拳"方法。癌症新疗法的潜力由巴兹慈善机构资助、伦敦玛丽女王大学衰老学教授兼表型筛选设施学术带头人CleoBishop领导的研究小组发现了一种迫使BLBC细胞进入促衰老状态的途径。随后，他们与邓迪大学药物发现组（DDU）的另一个团队合作，开发出了促进细胞衰老的工具分子。邓迪大学药物发现小组成员。资料来源：邓迪大学目前，其他地方正在开发药物疗法，以打出消灭细胞的"第二拳"。毕晓普教授说："目前，治疗蓝细胞白血病最常见的方法是手术和不成熟的化疗方案。因此，由于缺乏量身定制疗法的可能靶点，而且临床过程具有侵袭性，这意味着患有BLBC的女性预后特别差。促衰老疗法能激活稳定的细胞周期停滞，阻止肿瘤生长，引发抗肿瘤免疫反应，并使癌症接受称为衰老素的新型治疗方案"。这项研究利用高内涵成像技术从DDU的多样性库中识别出工具分子，制药公司ValiRx现已选定这些分子进行进一步评估。本月，邓迪大学与该公司签署了一项为期五年的协议。根据该协议，"第一拳"工具分子将率先进入为期12个月的评估阶段，如果评估成功，三方将合资成立一家新公司。邓迪大学药物发现部业务发展主管夏洛特-格林（CharlotteGreen）说："近年来，一举两得的方法受到了广泛关注，但目前还没有临床先例，通过与ValiRx公司合作推进该项目，我们将引领研究成果向临床转化的方向。"ValiRx首席执行官SuzyDilly博士说："邓迪大学和研究设施的实力令人印象深刻，在过去一年中，我们审查了来自邓迪大学团队的多个项目，我们相信，这份评估协议将成为一系列新项目中的第一个，可以纳入我们的管道。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423353.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423353.htm

科学家发现增强免疫系统的新方法

科学家发现增强免疫系统的新方法研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）的方法，这种抗体能激活补体系统，比目前的方法更有效地靶向杀死癌细胞。这种创新方法能调动人体更多的免疫反应，从而彻底改变癌症免疫疗法，具有临床应用潜力。在这项新研究中，研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）激活补体系统的方法。这些抗体可以同时与两个不同的目标结合：一种名为C1q的补体蛋白和一种存在于癌细胞表面的特定蛋白。通过连接C1q和癌细胞蛋白，BiCE分子能强烈激活补体系统，从而特异性地杀死目标癌细胞。CommitBiologics、基尔克里斯蒂安-阿尔布雷希茨大学和奥胡斯大学的研究人员发现了一种增强免疫系统的新方法。左起斯蒂芬-蒂尔、安妮特-G.Hansen、DennisV.Pedersen、NickS.Laursen、HeidiGytzOlesen、GregersR.Andersen和MikaelB.L.Winkler。资料来源：奥胡斯大学LisbethHeilesen与目前临床上使用的抗体相比，BiCE分子在激活补体系统和杀死癌细胞方面更胜一筹。与传统癌症疗法相比，这种新方法有几大优势，其中之一就是利用先天免疫系统的力量，有可能激活更广泛的免疫反应，包括招募免疫细胞进入肿瘤微环境，以增强抗肿瘤活性。这项研究结果不仅彰显了奥胡斯大学开展的创新研究，也为进一步推动癌症免疫疗法领域的发展铺平了道路。展望未来，这项合作产生的分拆企业旨在将研究成果转化为临床应用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377017.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377017.htm

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”这项研究最近发表在《科学》杂志上，它是第一次将先进的计算技术应用于一个传统上通过试错实验和使用预先存在的分子而不是合成分子来设计细胞的领域。这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包括哪些元素--天然的或合成的--以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。癌症是一种以身体内细胞的异常生长和分裂为特征的疾病。肿瘤可以影响身体的任何部分，可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症），通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部分。细胞和分子药理学拜尔斯特聘教授温德尔-林博士说："这是该领域的一个重要转变，只有拥有这种预测能力，我们才能到达一个地方，迅速设计出新的细胞疗法，开展所需的活动。"他是加州大学旧金山分校细胞设计研究所的负责人，并领导了这项研究。大部分治疗性细胞工程涉及选择或创造受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是架设在细胞膜上的分子，用于感知外部环境，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以重新编程，使其识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CARs）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。Lim和主要作者KyleDaniels博士是Lim实验室的研究员，他们关注的是位于细胞内部的受体部分，包含一串氨基酸，每个图案都像一个命令"单词"，指导细胞内的一个行动。这些词如何被串联成一个"句子"，决定了细胞将执行什么命令。今天的许多CAR-T细胞被设计成带有受体，指示它们杀死癌症，但也在短时间内休息一下，就像说："打掉一些流氓细胞，然后休息一下。"结果是，癌症可以继续生长。该团队认为，通过以不同的方式组合这些"词语"，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令句子组成的图书馆，并在T细胞中测试了其中的数百个，以了解它们在打击白血病方面的有效性。接下来，Daniels与计算生物学家SimoneBianco博士合作，他在研究时是IBMAlmaden研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。比安科和他的团队，也是在IBMAlmeden的研究人员萨拉-卡波尼博士，以及当时在IBM做博士后、现在在Altos实验室的王尚英博士，将新的机器学习方法应用于数据，生成全新的受体句子，他们预测这将更加有效。"我们改变了句子中的一些词语，并赋予它新的含义，"丹尼尔斯说。"我们预测性地设计了T细胞，它们不需要休息就能杀死癌症，因为新的句子告诉它们，'把那些流氓肿瘤细胞打掉，然后继续打'。""整体绝对大于部分之和，"Bianco说。"它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。"鉴于这项工作的成功，卡波尼补充说："我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计"。研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对献血的需求。他说，这种计算方法的真正力量超出了制作命令句子的范围，而是理解分子指令的语法。丹尼尔斯说："这是制作细胞疗法的关键，它能准确地完成我们希望它们做的事情。这种方法促进了从理解科学到工程的现实应用的飞跃。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339927.htm