新研究发现间歇性断食可防治老年痴呆症

新研究发现间歇性断食可防治老年痴呆症阿尔茨海默病的特征之一是人体的昼夜节律被打乱，而昼夜节律是调节人体许多生理过程的内部生物钟。近80%的阿尔茨海默氏症患者都会遇到这些问题，包括入睡困难和夜间认知功能恶化。然而，目前还没有针对阿尔茨海默氏症这方面的治疗方法。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在小鼠身上进行的一项新研究表明，通过限时进食可以纠正阿尔茨海默病的昼夜节律紊乱。这张共聚焦显微镜图像显示了小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色和红色）。淀粉样蛋白斑块的堆积是阿尔茨海默病最有据可查的生化标志。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部最近发表在《细胞代谢》（CellMetabolism）杂志上的这项研究发现，按限时计划喂养的小鼠记忆力有所改善，大脑中淀粉样蛋白的积累也有所减少。作者说，这些发现很可能会导致人体临床试验。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授保拉-德斯普拉茨（PaulaDesplats）博士说："多年来，我们一直认为阿尔茨海默氏症患者的昼夜节律紊乱是神经变性的结果，但现在我们发现情况可能恰恰相反--昼夜节律紊乱可能是阿尔茨海默氏症病理的主要驱动因素之一。这使得昼夜节律紊乱成为阿尔茨海默氏症新疗法的一个有希望的靶点，我们的研究结果为纠正这些紊乱提供了一种简便易行的方法的概念验证。"阿尔茨海默病影响着600多万美国人，被许多人认为是美国即将面临的最大健康挑战。阿尔茨海默病患者的昼夜节律会受到各种干扰，包括睡眠/觉醒周期的变化、认知障碍的增加和晚上的困惑，以及难以入睡和保持睡眠。DanielWhittaker博士是加州大学圣地亚哥分校医学院Desplats实验室的博士后研究员，他领导了这项研究的小鼠实验和数据分析。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部"阿尔茨海默氏症的昼夜节律紊乱是导致患者被安置在养老院的主要原因，"Desplats说。"我们所能做的任何帮助患者恢复昼夜节律的事情，都将对我们在临床上如何管理阿尔茨海默氏症以及护理人员如何帮助患者在家中管理疾病产生巨大的影响。"促进昼夜节律是改善健康状况的一种新兴方法，其中一种方法是控制每天的进食和禁食周期。研究人员在阿尔茨海默病小鼠模型中测试了这一策略，他们按照一个有时间限制的时间表喂养小鼠，每天只允许小鼠在六个小时的时间窗口内进食。对于人类来说，这相当于每天禁食约14个小时。与所有时间都有食物供应的对照组小鼠相比，按限时时间表喂养的小鼠记忆力更强，夜间不那么多动，睡眠时间更有规律，睡眠中出现的干扰也更少。试验小鼠在认知评估中的表现也优于对照组小鼠，这表明限时喂食计划有助于减轻阿尔茨海默氏症的行为症状。研究人员还观察到小鼠在分子水平上的改善。研究人员发现，在按限时计划喂养的小鼠中，与阿尔茨海默氏症和神经炎症相关的多个基因的表达方式有所不同。他们还发现，喂食计划有助于减少大脑中积累的淀粉样蛋白的数量。淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病最著名的特征之一。由于限时喂食计划能够大幅改变小鼠的阿尔茨海默病病程，研究人员乐观地认为，这些发现可以很容易地转化到临床上，尤其是因为这种新的治疗方法依赖于改变生活方式而不是药物。"限时喂养是一种人们可以轻松、立即融入生活的策略，"Desplats说。"如果我们能在人类身上重现我们的结果，这种方法就能成为一种简单的方法，极大地改善阿尔茨海默氏症患者和照顾他们的人的生活。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391259.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391259.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展这些小鼠在持续暴露于高浓度酒精的情况下，开始出现认知退化的症状，比一般小鼠早两个月左右。共同第一作者、博洛尼亚大学计算基因组学教授FedericoManuelGiorgi博士说："在阿尔茨海默氏症的遗传背景中加入乙醇，会将阿尔茨海默氏症的发病时间提前几个月或几年。"虽然很少有研究探讨了酒精会加重阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究却暗示，酒精中毒性痴呆症可能会导致患痴呆症的风险普遍升高。为了探究酒精对阿尔茨海默病的潜在影响，研究人员在一个模拟酒精中毒性痴呆患者酒精暴露水平的模型中，让小鼠在几个月的时间里反复接触酒精。他们将对照组小鼠与携带三种易患阿尔茨海默病基因的小鼠进行了比较。研究人员监测了小鼠前额叶皮质中10万多个细胞的基因表达。过度接触酒精改变了具有阿尔茨海默氏症遗传倾向的小鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速衰退有关。资料来源：PietroP.Sanna（斯克里普斯研究所）和FedericoM.Giorgi（博洛尼亚大学）研究小组发现，与对照组小鼠相比，暴露于酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面的能力逐渐变差，而且它们在比常人更早的年龄就出现了这些认知能力衰退的迹象。共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、医学博士皮埃特罗-保罗-桑纳（PietroPaoloSanna）说："我们在酒精处理过的小鼠身上发现了认知障碍，这比它们正常出现这些障碍的时间早了大约两个月。"研究人员对暴露于酒精和未暴露于酒精的小鼠大脑中的10万多个单个细胞的基因表达进行了特征描述和比较，以确定这些细胞在AUD期间到底发生了什么。他们发现，酒精暴露与前额叶皮层基因表达的广泛变化有关。具体来说，暴露于酒精的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达较高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。Giorgi说："这很有趣，因为人们过去一直认为是神经元在执行与阿尔茨海默病有关的所有反应，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病发病机制中的作用。"当研究人员将暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与未暴露于酒精的具有相同遗传背景的不同年龄和不同阶段的阿尔茨海默氏症小鼠进行比较时，他们发现暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与认知功能衰退更严重的老年小鼠的基因转录谱更相似。Sanna说："当我们将暴露于酒精的小鼠与同类疾病进展早期或晚期的小鼠--即尚未出现任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠--进行比较时，我们发现酒精的作用是使基因表达向疾病晚期发展。"了解阿尔茨海默氏症期间不同细胞群的基因表达如何变化，是了解记忆丧失背后的分子机制和开发疗法的重要一步。研究人员推测，参与阿尔茨海默氏症随酒精摄入量增加而进展的基因转录途径可能也有助于解释在不饮酒的情况下疾病的进展。Sanna说："这个数据集将揭示的疾病进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使不饮酒也是如此。最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默氏症进展的关键调控基因"。虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但研究小组计划在未来探索饮酒是否也会影响非遗传性散发性阿尔茨海默氏症患者的发病和进展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373873.htm

MIT研究人员发现40赫兹的振动可减轻阿尔茨海默病的症状

MIT研究人员发现40赫兹的振动可减轻阿尔茨海默病的症状有证据表明，对40赫兹伽马频率的大脑节奏进行非侵入性感官刺激可以减少阿尔茨海默病的病理和症状，多个研究小组已经在小鼠和人类身上证明了这一点，现在又扩展到了触觉刺激。麻省理工学院科学家的一项新研究显示，阿尔茨海默氏症模型小鼠每天接触40赫兹振动一小时，持续数周，与未接受治疗的对照组相比，大脑健康和运动功能得到改善。麻省理工学院的研究小组并不是第一个表明伽马频率的触觉刺激可以影响大脑活动和改善运动功能的研究，但他们是第一个表明这种刺激还可以降低阿尔茨海默氏症标志性蛋白磷酸化tau的水平，使神经元不至于死亡或失去突触回路连接，并减少神经DNA的损伤。该研究的通讯作者、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和老龄化大脑计划主任、脑与认知科学系（BCS）Picower教授蔡丽慧说："这项工作展示了我们可以用来增加大脑中伽马功率的第三种感官模式。我们非常高兴地看到40赫兹的触觉刺激有利于运动能力，这一点在其他方式中还没有显示出来。观察触觉刺激是否能使运动功能受损的人类受试者受益，这将是非常有趣的。"论文中一个放大的细节显示，在接受40赫兹触觉刺激的TauP301S模型小鼠中，初级体感皮质神经元的磷酸化tau（品红色）减少了（右）。左边是未经处理的对照组的图像。资料来源：TsaiLab/MITPicowerInstituteHo-JunSuk、NicoleBuie、GuojieXu和AritBanerjee是《老龄化神经科学前沿》中这项研究的主要作者，麻省理工学院Y.EvaTan神经技术教授EdBoyden是该论文的共同第一作者。博伊登是皮克沃研究所的附属成员，也被任命为BCS以及生物工程系和媒体艺术与科学系、麦戈文大脑研究所和K.LisaYangCenerforBionics的成员。在2016年开始的一系列论文中，由Tsai实验室领导的合作已经证明，光的闪烁和/或40赫兹的声音刺激（这项技术被称为GENUS，即使用感官刺激的伽马调控），可以降低淀粉样蛋白-β和tau蛋白的水平，防止神经元死亡，保存突触，甚至在各种阿尔茨海默病小鼠模型中维持学习和记忆。最近，在试点临床研究中，该团队表明，40赫兹的光和声刺激是安全的，并成功地增加了大脑活动和连接性，并似乎在一小批患有早期阿尔茨海默病的人类志愿者中产生了明显的临床效益。其他小组已经复制并证实了40赫兹感官刺激的健康益处，麻省理工学院的一家衍生公司CognitoTherapeutics已经启动了光和声刺激作为阿尔茨海默氏症治疗的第三阶段临床试验。这项新研究测试了全身40赫兹触觉刺激是否在两种常用的阿尔茨海默氏症神经变性小鼠模型中产生了有意义的益处，即TauP301S小鼠和CK-p25小鼠，前者再现了该疾病的tau病理学，后者再现了人类疾病中的突触损失和DNA损伤。研究小组重点分析了大脑的两个区域：处理触觉的初级体感皮层（SSp），以及大脑产生身体运动指令的初级运动皮层（MOp）。为了产生振动刺激，研究人员将小鼠笼子放在播放40赫兹声音的扬声器上，使笼子振动。未受刺激的对照组小鼠被关在同一房间的笼子里，这样所有的小鼠都能听到相同的40赫兹声音。因此，在受刺激小鼠和对照小鼠之间测得的差异是通过增加触觉刺激来实现的。首先，研究人员证实，40赫兹的振动使健康（即非阿尔茨海默氏症）小鼠的大脑神经活动发生了变化。通过c-fos蛋白的表达来衡量，SSp的活动增加了2倍，MOp的活动增加了3倍多，后者的增加具有统计学意义。研究人员知道40赫兹的触觉刺激可以增加神经活动后，他们评估了这两种小鼠模型对疾病的影响。为了确保男女都有代表，研究小组使用了雄性P301S小鼠和雌性CK-p25小鼠。与未受刺激的对照组相比，受刺激三周的P301S小鼠在两个脑区都显示出神经元的显著保留。受刺激的小鼠还显示出SSp中tau的两项指标明显减少，并在MOp中表现出类似的趋势。CK-p25小鼠接受了六周的振动刺激。与未受振动的对照组小鼠相比，这些小鼠在两个脑区都显示出较高的突触蛋白标记物水平。他们还显示出DNA损伤水平的降低。最后，研究小组评估了接触振动的小鼠与未接触的小鼠的运动能力。他们发现，两种小鼠模型都能够在一个旋转杆上停留的时间明显更长。P301S小鼠挂在铁丝网上的时间也明显长于对照组小鼠，而CK-p25小鼠显示了一个积极的趋势，尽管并不显著。作者总结说："目前的研究以及我们以前使用视觉或听觉GENUS的研究表明，有可能使用非侵入性的感官刺激作为一种新的治疗策略，以改善神经退行性疾病的病理状况并提高行为表现，"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360809.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360809.htm

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm

研究发现睡眠呼吸暂停可能是罹患阿尔茨海默氏症的诱因之一

研究发现睡眠呼吸暂停可能是罹患阿尔茨海默氏症的诱因之一但这些一致的观察性关联存在着典型的"鸡或蛋"问题。什么先出现？是睡眠呼吸暂停促成了这些神经退行性疾病的发展，还是睡眠呼吸暂停是这些疾病的早期症状？脑成像研究发现，睡眠呼吸暂停与大脑中通常与阿尔茨海默病有关的有毒蛋白质之间存在关联。此外，研究人员在调查睡眠呼吸暂停患者的死后脑组织时发现了神经变性的病理迹象。为了试图更好地了解睡眠呼吸暂停是否直接导致神经损伤，新研究的作者开发了一种技术来模拟小鼠的睡眠呼吸紊乱。目的是为了更好地复制睡眠呼吸障碍的关键特征，并在没有任何其他并发症如心血管疾病或糖尿病的情况下研究其对大脑的影响。"......我们开发了一种新的方法来诱导睡眠中断的呼吸，并发现小鼠显示出阿尔茨海默病的病理特征加剧，"该研究的共同作者ElizabethCoulson解释说。"它证明了缺氧--当大脑被剥夺氧气时--引起了与痴呆症中特有的神经元的选择性退化。"有趣的是，研究人员发现小鼠的慢性睡眠剥夺并没有诱发与这种睡眠呼吸紊乱相同的病理特征，尽管睡眠剥夺确实损害了工作记忆。因此，该研究的结论是，睡眠呼吸障碍似乎很可能是促成阿尔茨海默病发展的一个风险因素。当然，显而易见的后续问题是，积极治疗睡眠呼吸暂停是否可以减少一个人的痴呆症风险。睡眠呼吸暂停最常见的治疗方法是使用CPAP机（持续为气道提供正压），它可以防止睡眠中的缺氧。"我们无法给小鼠安装CPAP，但我们在实验中防止了缺氧，这阻止了认知障碍和神经元的死亡，也减少了阿尔茨海默氏症的病理变化，"Coulson说。"这表明，阻塞性睡眠呼吸暂停的CPAP治疗有可能减少痴呆症风险"。未来的研究将需要更好地弄清使用CPAP机对大脑的长期正面影响。库尔森说这些研究正在进行中，但与此同时，她建议那些经临床诊断的睡眠呼吸暂停患者尽可能使用CPAP机，以防万一。"布里斯班和悉尼的睡眠临床医生正在进行早期人类试验，以确定缺氧和持续认知障碍之间的相关性，以及CPAP是否可以减少痴呆症风险，"库尔森补充说。"我强烈建议任何患有阻塞性睡眠呼吸暂停的人使用CPAP机来维持认知功能，以及协助解决其他健康问题"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332253.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332253.htm