单剂量新药lepodisiran可在近一年内将遗传性坏胆固醇降低94%

单剂量新药lepodisiran可在近一年内将遗传性坏胆固醇降低94%有一种胆固醇，即脂蛋白（a）或Lp（a），与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（即所谓的"坏"胆固醇）有一些共同特征。与低密度脂蛋白胆固醇一样，脂蛋白（a）也会导致斑块在动脉中堆积，减少流向心脏、大脑和身体其他部位的血液，从而成为心血管疾病的危险因素。然而，由于高脂蛋白（a）水平是遗传性的，因此基本上不受运动、饮食或药物的影响。目前还没有治疗高脂蛋白（a）的方法。研究人员对一种名为lepodisiran的新疗法进行了首次人体试验，发现只需注射一次这种药物，就能通过干扰脂蛋白（a）的生成机制，在近一年的时间里将其降低到检测不到的水平。这项研究的主要作者史蒂文-尼森（StevenNissen）说："如何战胜一个主要由基因决定的风险因素？一种非常有效的方法就是干扰基因，而这正是lepodisiran和其他新疗法的目的所在。"Lepodisiran是一种小干扰RNA（siRNA），它能使参与产生载脂蛋白（a）的信使RNA失效，载脂蛋白（a）是在肝脏合成的脂蛋白（a）颗粒组装所必需的一种成分。这种药物附着在糖N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）上，可被带入拥有GalNAc受体的肝细胞中。这项研究招募了48名脂蛋白（a）水平异常的参与者，其中12人被随机分配接受安慰剂，36人接受了一次lepodisiran皮下注射。在lepodisiran组中，有6人随机接受了不同剂量的治疗：4、12、32、96、304或608毫克。经过三天的住院监测后，参与者出院回家。在治疗后的48周内进行了后续血液检测。所有参与者都没有心脏病。研究人员发现，药物的血药浓度上升很快--10.5小时达到峰值，随后在48小时内恢复到基线水平，这可能是因为药物很快从血液中转移到肝脏。lepodisiran的最高剂量为608毫克，其血液中的脂蛋白（a）水平迅速下降，到第29天就检测不到了。在第29天和281天之间，检测不到脂蛋白（a）水平，然后略有上升，48周时，脂蛋白（a）水平的中位数比基线低94%。他们注意到，较小剂量的来泊地西兰产生的疗效持续时间较短，但服用304毫克剂量的患者的脂蛋白（a）水平在48周时仍下降了75%。这种药物的耐受性良好。Nissen说："我们认为，这种疗法非常有前景。这些数据表明，lepodisiran是安全的，而且它在降低脂蛋白（a）方面效果显著，脂蛋白（a）几乎完全被消除，而且持续时间很长。我们将在正在进行的第二阶段研究后了解更多信息。"目前的2期临床试验正在对Lp(a)含量高且早期心脏病发作或中风风险高的人群进行药物测试。Nissen说："如果进一步的试验表明这种药物--lepodisiran--是安全的，并且能够减少心脏病发作和中风，那么这对患者来说将是一个好消息，因为它消除了一个我们一直无法治疗的风险因素。这种药物可以每年注射一次，类似于为脂蛋白（a）水平高的人注射疫苗。"这项研究由礼来公司资助，在美国心脏协会2023年科学会议上做了报告，并发表在《美国医学会杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396731.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396731.htm

新研发的小分子口服药物可降低70%的胆固醇

新研发的小分子口服药物可降低70%的胆固醇胆固醇是一种蜡质物质，存在于血液中的脂肪（脂类）中。虽然你的身体需要胆固醇来建立健康的细胞，但过多的胆固醇会导致动脉中的斑块堆积，增加心脏病发作和中风的风险。大学医院和凯斯西储大学医学院的研究人员已经开发了一种可以口服的小分子药物。该药物已被证明可显著降低PCSK9水平，并在动物模型中降低70%的胆固醇。这些发现发表在《细胞报告》杂志上，代表了一种管理胆固醇的新方法，也可能对癌症治疗产生影响。高级作者、哈灵顿大学发现研究所所长、罗伯特-S.和西尔维娅-K.雷特曼家庭基金会心血管创新特聘教授、哈灵顿大学和凯斯西储医学院医学和生物化学教授乔纳森-S.斯塔姆勒博士说："降低胆固醇是我们延长生命和保护人们免受心脏病的最重要疗法之一，而心脏病仍然是西方世界发病和死亡的首要原因。""到目前为止，他汀类药物只能降低胆固醇。这是一个药物类别，我们认为它将代表一种降低胆固醇的新方法，一种打击PCSK9的新方法。"胆固醇调节的核心是低密度脂蛋白受体，它位于肝细胞的表面，从血液中清除胆固醇，从而降低血清水平。血液中的PCSK9通过标记低密度脂蛋白受体进行降解来控制其数量。因此，抑制PCSK9的药剂可增加清除胆固醇的低密度脂蛋白受体的数量。一氧化氮是一种已知的分子，它通过扩张血管来预防心脏病发作。在新的研究中，斯塔姆勒及其同事表明，一氧化氮也能靶向并抑制PCSK9，从而降低胆固醇。他们确定了一种小分子药物，其功能是增加一氧化氮对PCSK9的失活。用这种药物治疗的小鼠显示低密度脂蛋白"坏"胆固醇减少了70%。除了影响胆固醇代谢领域外，该发现还可能影响癌症患者，因为新出现的证据表明，针对PCSK9的治疗可以提高癌症免疫疗法的疗效。Stamler说："PCSK9不仅针对低密度脂蛋白受体进行降解，而且还介导淋巴细胞上MHC1的降解，而MHC1是用来识别癌细胞的。PCSK9正在有效地阻止你的淋巴细胞识别癌细胞。因此，如果你抑制PCSK9，你可以提高身体的癌症监控能力。也许有一天会有机会将这些新药应用于这种需求。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338071.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338071.htm

一次性基因编辑疗法可降低遗传性坏胆固醇水平

一次性基因编辑疗法可降低遗传性坏胆固醇水平众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），即所谓的"坏"胆固醇，是动脉粥样硬化的主要驱动因素，而动脉粥样硬化是血管壁上斑块的堆积，会使人面临心脏病发作和中风的风险。虽然改变生活方式和药物可用于降低低密度脂蛋白胆固醇，但对于某些人来说，高胆固醇是遗传的结果，因此很难达到最佳的低密度脂蛋白胆固醇水平。在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）中，人们会遗传一种基因，这种基因会导致极高的低密度脂蛋白胆固醇水平，并增加早年心脏病发作的风险。但一项正在进行的试验（首次在人体中进行）的中期结果表明，只需输注一次基因编辑疗法，就能显著降低HeFH患者的低密度脂蛋白胆固醇，而且这种效果可能会持续多年。波士顿VerveTherapeutics公司首席科学官安德鲁-贝林格（AndrewBellinger）说："这项研究揭示了一种新治疗方案的潜力--单疗程疗法可在数十年内大幅降低低密度脂蛋白胆固醇，而不是每天吃药或间歇性注射来降低坏胆固醇。"这种名为VERVE-101的研究性疗法采用一次性静脉输注，利用CRISPR基因编辑技术永久性地关闭肝脏中的9型丙脯氨酸转化酶亚基酶/kexin(PCSK9)基因，该基因通过调节低密度脂蛋白受体（一种能从血浆中清除富含胆固醇的低密度脂蛋白颗粒的蛋白质），在控制血液中低密度脂蛋白胆固醇水平方面发挥着关键作用。研究人员之前在动物身上测试了VERVE-101的疗效和耐受性，并将结果发表在《循环》杂志上。在该研究中，根据给药剂量的不同，治疗可使PSCK9蛋白水平降低67%至83%，LDL-C降低49%至69%，疗效可持续476天。肝酶的短暂升高在第14天完全消失后，动物对VERVE-101的耐受性良好。目前的试验包括新西兰或英国的7名男性和2名女性，他们被诊断患有HeFH，尽管服用了降胆固醇药物，但低密度脂蛋白胆固醇仍极高。参与者的平均年龄为54岁，大多数人都患有严重的冠状动脉疾病，并且已经经历过心脏病发作、接受过冠状动脉搭桥手术或植入过支架。贝林格说："这些数字与以下事实相符：尽管有可用的治疗方法，但全球只有约3%的杂合子家族性高胆固醇血症患者达到了目标治疗目标。"每位参与者都接受了一次VERVE-101静脉输注，第一组三人接受了0.1mg/kg的低剂量。其他组别接受的剂量逐级递增，最高剂量为0.6毫克/千克，只有一名参与者接受了这一剂量。在接受0.45毫克/千克剂量的两名参与者中，低密度脂蛋白胆固醇分别降低了39%和48%。唯一一名接受0.6毫克/公斤剂量治疗的参与者的低密度脂蛋白胆固醇降低了55%。在接受0.45毫克/公斤或0.6毫克/公斤剂量治疗的三名参与者中，PCSK9蛋白水平分别降低了47%、59%和84%。接受0.6毫克/千克剂量治疗的参与者在6个月后低密度脂蛋白胆固醇有所降低。贝林格说："我们非常高兴地看到，之前在动物模型中对VERVE-101所做的测试在人体中得到了忠实的验证。独立数据安全监测委员会对所有安全事件进行了审查，并建议继续进行试验，无需更改方案。"虽然研究仍在进行中，但研究人员表示，参与者经历的大多数不良事件都很轻微，与治疗无关。两名患有晚期冠状动脉疾病的参与者出现了严重的心血管不良事件，特别是心脏骤停、心脏病发作和心律失常。这项研究的局限性之一是，这是一份中期报告，只有一小部分参与者接受了治疗。因此，没有参与者接受替代治疗或不接受治疗进行直接比较。研究结果是通过降低低密度脂蛋白胆固醇来衡量的，而不是心脏病发作发生率的变化；不过，降低低密度脂蛋白胆固醇是HeFH和冠状动脉疾病患者众所周知的有效终点。该研究仍在招募接受VERVE-101最高剂量（0.45毫克/千克和0.6毫克/千克）的参与者。一年后，每位参与者将进行为期14年的长期随访研究，这是美国食品药品管理局对任何人类基因组编辑试验参与者的要求。2015年，美国FDA批准了另外两种PCSK9抑制剂，即alirocumab和evolocumab，每两周注射一次，用于在他汀类药物和其他药物无效或耐受性差时降低低密度脂蛋白胆固醇。但是，除了需要定期注射外，这些药物价格昂贵，可能不在医保范围内。因此，如果VERVE-101被认为是安全有效的，它就可以替代现有的治疗方法，只需一次剂量，据研究人员称，就能带来数十年的益处。研究人员在美国心脏协会2023年科学会议上提交了1b期临床试验的中期报告。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397035.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397035.htm

在二期临床试验中 最新研究的口服药将坏胆固醇减少60%

在二期临床试验中最新研究的口服药将坏胆固醇减少60%这种新药被称为MK-0616，它通过抑制一种叫做PCSK9的蛋白质而起作用，这种蛋白质的水平降低有助于肝脏分解低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。PCSK9抑制剂一直是降低胆固醇的一个主要治疗途径，但它通常涉及皮下注射，或者在一项研究中甚至涉及基因治疗。这项新试验调查了MK-0616作为口服PCSK9抑制剂的疗效。超过380名参与者参加了试验，他们都有低密度脂蛋白胆固醇水平升高和心脏病史或危险因素。他们被随机分配到五组中的一组，接受安慰剂或MK-0616的四个不同剂量--6毫克、12毫克、18毫克或30毫克。参与者每天服药8周，然后停止服药，研究人员在试验期前后测量他们的低密度脂蛋白胆固醇水平，然后继续监测8周的不良反应。果然，与安慰剂相比，服用任何剂量的药物的参与者都看到他们的低密度脂蛋白胆固醇水平明显下降。那些接受30毫克剂量的人看到下降超过60%，18毫克下降59%，12毫克下降55%，6毫克下降41%。其他坏胆固醇的生物标志物，包括非高密度脂蛋白胆固醇和一种叫做载脂蛋白B的蛋白质，也有所下降。重要的是，研究小组没有看到任何剂量的不良副作用的证据。虽然需要进一步的试验来研究MK-0616的更多细节，但研究小组表示，这种药物是心血管护理领域的一个有希望的新成员。它与他汀类药物（治疗高胆固醇的一线疗法）结合使用效果很好，因为60%的参与者在试验期间正在服用这些药物。作为一种口服药，这种药物可以使患者更容易坚持，同时也可以降低成本。该研究的主要作者ChristieBallantyne说："这是一种高效的化合物，具有良好的耐受性。MK-0616可以提供另一种潜在的选择。在这个和他汀类药物以及我们拥有的其他疗法之间，我们应该能够在低密度脂蛋白胆固醇方面基本上治疗几乎所有人"。目前正在计划一项3期临床试验。这项研究发表在《美国心脏病学院学报》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348377.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348377.htm

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法休斯顿卫理公会研究所医学分子生物学助理研究教授、该研究的主要作者CorinaRosales博士说："我们正在研究一种蛋白质，称为血清不透明因子，具有独特的特征。在我们的实验中，血清不透明因子在三小时内将胆固醇水平降低了40%以上。因此，这种蛋白质是相当有效的。"该研究结果最近发表在美国生物化学和分子生物学学会的《脂质研究杂志》上。血清不透明因子启动了一个生物化学级联，最终导致摆脱多余的胆固醇。富含脂质的高密度脂蛋白上的载脂蛋白与它们在肝脏的受体结合，启动胆固醇的分解。高密度脂蛋白（HDL）；载脂蛋白E（ApoE）；载脂蛋白AI（ApoAI）。资料来源：休斯顿卫理公会虽然这种蛋白质的主要功能是增加细菌定植，但它也改变了携带胆固醇的高密度脂蛋白或HDL的结构，使肝脏更容易处理阻碍受孕的多余胆固醇。研究人员还指出，血清不透明因子对高密度脂蛋白的巨大作用可以作为他汀类药物的潜在替代品，他汀类药物是目前降低动脉硬化患者胆固醇的黄金标准。被称为"好胆固醇"的高密度脂蛋白将多余的胆固醇从不同组织带到肝脏进行分解，从而降低胆固醇水平。然而，如果存在高密度脂蛋白功能障碍，脂质代谢会得到改变，然后可能是有害的，就像其对应的低密度脂蛋白，或低密度脂蛋白。通常被称为"坏胆固醇"，低密度脂蛋白将胆固醇从肝脏带到其他组织，高水平的胆固醇会导致积累和疾病。休斯顿卫理公会研究所医学生物化学教授、该研究的通讯作者HenryJ.Pownall博士说："高密度脂蛋白和低密度脂蛋白都含有游离胆固醇和酯化胆固醇的混合物，而游离胆固醇已知对许多组织都有毒性。"因此，高密度脂蛋白的任何功能障碍也可能是几种疾病的一个风险因素"。"为了研究高密度脂蛋白的功能障碍，研究人员与临床前小鼠模型合作，这些小鼠的血液中循环的高密度脂蛋白胆固醇水平不自然地高。虽然这使他们成为研究动脉粥样硬化的理想对象，但罗萨莱斯观察到，这些小鼠也是完全不育的。"胆固醇是所有类固醇激素的骨干，要想有一个可育的动物，需要一个激素的'交响乐团'，"罗萨莱斯说。"我们知道，卵巢上布满了高密度脂蛋白的受体，因此高密度脂蛋白的代谢必须在生育方面发挥非常重要的作用，原因就在于此。"正如预测的那样，当研究人员用一种降脂药物喂养不育小鼠时，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平都降低了，动物暂时从不育中得到了拯救。在这些结果的激励下，他们转向了细菌蛋白血清不透明因子，已知它对高密度脂蛋白具有高度选择性。"血清不透明因子主要在细菌性链球菌感染的背景下为人所知，在那里它是一种毒力因素。但也发现这种蛋白质只对高密度脂蛋白有反应，而对低密度脂蛋白或其他脂蛋白没有反应，"罗萨莱斯说。"我们假设，也许给这些小鼠注射血清不透明因子可能也有助于恢复它们的生育能力"。在他们的下一组实验中，该团队设计了一种腺病毒，将血清不透明因子的基因传递给缺乏高密度脂蛋白受体的高血脂小鼠。当该基因被表达并产生细菌蛋白时，动物的高密度脂蛋白胆固醇明显降低，它们的生育能力也得到恢复。基于这些有希望的临床前结果，研究人员的下一步计划是进行一项临床研究，调查接受特发性不孕症治疗的妇女的血脂水平，这些妇女的根本原因还不完全清楚。如果这些患者有较高的高密度脂蛋白水平，那么研究人员说血清不透明因子可能是未来治疗的一个方向。"即使我们要帮助1%的正在挣扎着受孕的妇女，这也会改变她们的生活，我认为这就是我们的研究能够产生最大影响的地方，"罗萨莱斯说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355109.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355109.htm

研究发现服用心脏健康补充剂在减少坏胆固醇方面没有效果

研究发现服用心脏健康补充剂在减少坏胆固醇方面没有效果"根据2020年的市场研究分析，美国人每年在膳食补充剂上花费约500亿美元，许多人在市场上被宣传为'保护心脏'或'胆固醇管理'，"这项新研究的作者LukeLaffin说。"然而，证明这些好处的研究却少之又少"。为了调查这些补充剂的有效性，研究人员招募了近200名没有心血管疾病史的参与者。所有受试者都接受了低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的筛查，如果他们的水平略高于健康的平均水平，就可以被纳入试验。这些受试者被分成八组：安慰剂、低剂量他汀（罗苏伐他汀）或六种常见的改善心脏健康的膳食补充剂之一。这些补充剂包括一种鱼油配方、一种姜黄补充剂、一种基于大蒜的补充剂，以及一种混合了各种植物固醇的补充剂。在28天的研究期后，研究人员看到他汀类药物组的低密度脂蛋白水平平均下降了37.9%。补充剂组的低密度脂蛋白水平的任何变化都与服用安慰剂的人相当。他汀类药物组还看到甘油三酯水平下降了19%。同样，在安慰剂和补充剂组之间没有发现甘油三酯的差异。有趣的是，与安慰剂相比，该研究看到服用植物固醇补充剂组的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平明显下降。高密度脂蛋白胆固醇被非正式地称为"好"胆固醇，因为它通过从血液中清除其他形式的胆固醇来帮助保护心脏健康。该研究还意外地看到，与安慰剂相比，服用大蒜补充剂的人的低密度脂蛋白水平有所增加。研究人员并没有声称补充剂是胆固醇增加的原因，而是认为这些发现肯定了这些补充剂的效果可能是多么的不一致。"尽管之前有研究证明红曲米和植物甾醇补充剂可以降低低密度脂蛋白胆固醇，但我们的研究结果强调了这些膳食补充剂的内容可能有所不同，"拉芬补充说。"因此，它们并不能让胆固醇减少"。值得注意的是，这项研究是由制药公司阿斯利康资助的，该公司生产他汀类药物罗苏伐他汀。研究人员很清楚，该公司对研究设计或结果的框架没有任何投入，然而，膳食补充剂游说团体负责任营养委员会（CRN），已经瞄准了这项研究，声称它看起来是，"是为误导和失败的补充剂而设置的。"CRN副主席AndreaWong在一份声明中说，膳食补充剂不是"速效药"，四周的试验期永远无法捕捉到补充剂的全部益处。Wong还对该研究将降低低密度脂蛋白胆固醇作为主要终点提出质疑，因为心脏健康补充剂通常在更长的时间内关注更广泛的系统健康益处。Wong说："虽然研究中包括的所有补充剂都因其与心脏健康有关的益处而被广泛认可，但只有三种是因其降低胆固醇的益处而被销售的，其他成分因其对其他健康结果（如改善甘油三酯或胰岛素调节）的影响而更为人所知，所以不清楚为什么选择它们来评估其对低密度脂蛋白胆固醇的影响。"美国心脏协会科学会议会议程序委员会主席AmitKhera在接受CNN采访时说，他认为这项研究很重要，足以列入他们最近的会议中。Khera是UT西南医学中心的一名在职心脏病专家，他说病人可以服用这些补充剂来代替他汀类药物，认为它们会有助于降低胆固醇。Khera说："我每天都在照顾有这些确切问题的病人，"他没有参与这项新研究。"病人总是问起用补充剂来代替或补充他汀类药物。我认为，如果你有高质量的证据和做得好的研究，这对帮助病人了解这些补充剂对降低胆固醇的价值，或者在这种情况下缺乏价值，真的很关键。"这项研究发表在《美国心脏病学院学报》上。了解更多：https://newsroom.heart.org/news/6-common-heart-health-supplements-ineffective-at-lowering-cholesterol-compared-to-statins...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332099.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332099.htm