人工智能技术可从零开始生成原始蛋白质

人工智能技术可从零开始生成原始蛋白质该实验表明，最初为阅读和写作语言文本而创建的自然语言处理人工智能可以掌握生物学的某些基本概念。这个被称为ProGen的AI程序是由SalesforceResearch开发的，它采用了下标预测法，从氨基酸序列中构建人工蛋白质。科学家们说，这项新技术可能会变得比定向进化（诺贝尔奖得主的蛋白质设计技术）更强大，它将通过加快开发新的蛋白质来为有50年历史的蛋白质工程领域注入活力，这些蛋白质几乎可以用于从治疗药物到降解塑料的任何用途。加州大学旧金山分校药学院生物工程和治疗科学教授詹姆斯-弗雷泽博士说："人工设计的性能比受进化过程启发的设计好得多，"他是这项工作的作者之一，该论文最近发表在《自然-生物技术》上。该论文的前一个版本自2021年7月以来一直在预印本服务器BiorXiv上提供，在那里获得了几十次引用，然后才发表在同行评议的期刊上。"语言模型正在学习进化的各个方面，但它与正常的进化过程不同，"弗雷泽说。"我们现在有能力调整这些属性的生成，以达到特定的效果。例如，一种热稳定性极强的酶或喜欢酸性环境或不会与其他蛋白质相互作用的酶。"为了创建这个模型，科学家们只是将2.8亿种不同的蛋白质的氨基酸序列输入机器学习模型，并让它消化了几周的信息。然后，他们用五个溶菌酶家族的56000个序列以及关于这些蛋白质的一些背景信息对该模型进行了微调。该模型迅速生成了一百万个序列，研究小组根据它们与天然蛋白质序列的相似程度，以及人工智能蛋白质的基础氨基酸"语法"和"语义"的自然程度，选择了100个进行测试。在这第一批由TierraBiosciences公司进行体外筛选的100种蛋白质中，研究小组制作了五种人工蛋白质在细胞中进行测试，并将其活性与鸡蛋白中发现的一种酶进行比较，这种酶被称为鸡蛋白溶菌酶（HEWL）。在人类的眼泪、唾液和牛奶中也有类似的溶菌酶，它们在那里抵御细菌和真菌。其中两种人工酶能够分解细菌的细胞壁，其活性与HEWL相当，但它们的序列彼此之间只有大约18%的相同。这两个序列与任何已知的蛋白质都有大约90%和70%的相同。一个天然蛋白质只要有一个突变就能使其停止工作，但在另一轮筛选中，研究小组发现人工智能生成的酶显示出活性，即使其序列中只有31.4%与任何已知的天然蛋白质相似。人工智能甚至能够学习酶的形状，仅仅通过研究原始序列数据。通过X射线晶体学测量，人造蛋白质的原子结构看起来和它们应该的一样，尽管其序列是以前从未见过的。SalesforceResearch在2020年开发了ProGen，基于他们的研究人员最初开发的一种用于生成英语文本的自然语言编程。他们从以前的工作中知道，人工智能系统可以教自己语法和单词的含义，以及其他使写作有条理的基本规则。"当你用大量数据训练基于序列的模型时，它们在学习结构和规则方面真的很强大，"SalesforceResearch的人工智能研究主任、该论文的资深作者NikhilNaik博士说。"它们可以学习哪些词可以共同出现，也可以学习构成性。"对于蛋白质，设计的选择几乎是无限的。就蛋白质而言，溶酶很小，最多有大约300个氨基酸。但是有20个可能的氨基酸，就有大量的（20300）可能的组合。这比古往今来的所有人类，乘以地球上的沙粒数量，再乘以宇宙中的原子数量还要多。考虑到无限的可能性，该模型能够如此容易地产生工作的酶，这一点非常了不起。ProfluentBio公司的创始人、前SalesforceResearch公司的研究科学家、该论文的第一作者AliMadani博士说："从零开始生成功能性蛋白质的能力表明，我们正在进入一个蛋白质设计的新时代。"这是一个可供蛋白质工程师使用的多功能新工具，我们期待着看到治疗性应用"。完整的作者和资助名单请见该论文。论文中描述的方法的综合代码库可在https://github.com/salesforce/progen上公开获取。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346413.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346413.htm

MIT的 "FrameDiff" 生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构

MIT的"FrameDiff"生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构FrameDiff系统在构建单个蛋白质的任务中进行了测试，研究人员发现它可以构建多达500个部分的大蛋白质。与以前的方法不同，它不需要依赖预先存在的蛋白质结构图。图片来源：AlexShipps/MITCSAILviaMidjourney试想一下，如果我们能够加快针对新出现的病原体制造疫苗或药物的进程，那将会怎样？如果我们的基因编辑技术能够自动生成蛋白质，纠正导致癌症的DNA错误，那将会怎样？寻找能够与靶标强结合或加速化学反应的蛋白质对于药物开发、诊断和众多工业应用至关重要，但这往往是一项旷日持久且成本高昂的工作。为了提高我们在蛋白质工程方面的能力，麻省理工学院CSAIL的研究人员发明了"FrameDiff"，这是一种用于创建超越自然界的新蛋白质结构的计算工具。这种机器学习方法生成的"框架"符合蛋白质结构的固有特性，使其能够独立于已有的设计构建新型蛋白质，从而实现前所未有的蛋白质结构。在自然界中，蛋白质设计是一个缓慢的过程，需要数百万年的时间。麻省理工学院CSAIL博士生JasonYim说："我们的技术旨在为解决比自然界发展速度更快的人类问题提供答案。我们的目标是利用这种新的能力生成合成蛋白质结构，从而提高各种能力，例如更好的粘合剂。这意味着工程蛋白质可以更有效、更有选择性地附着在其他分子上，对靶向给药和生物技术有着广泛的影响，它可能发展出更好的生物传感器的开发。它还可能对生物医学领域及其他领域产生影响，如开发更高效的光合作用蛋白、创造更有效的抗体以及用于基因治疗的纳米粒子工程等。"框架结构蛋白质结构复杂，由许多原子通过化学键连接而成。决定蛋白质三维形状的最重要原子被称为"骨架"，有点像蛋白质的脊柱。骨架上的每个原子三元组都具有相同的化学键模式和原子类型。研究人员注意到，这种模式可以利用微分几何和概率的思想来构建机器学习算法。这就是框架的作用所在：从数学上讲，这些三元组可以被建模为刚体，称为"框架"（物理学中常见的），在三维空间中具有位置和旋转。这些框架为每个三元组提供了足够的信息，使其能够了解周围的空间环境。机器学习算法的任务是学习如何移动每个框架来构建蛋白质骨架。通过学习构建现有的蛋白质，该算法有望推广并能够创造出自然界中从未见过的新蛋白质。通过"扩散"训练构建蛋白质的模型需要注入噪音，随机移动所有帧，模糊原始蛋白质的样子。算法的工作就是移动和旋转每一帧，直到它看起来像原始蛋白质。虽然简单，但帧上扩散的开发需要黎曼流形上随机微积分的技术。在理论方面，研究人员开发了用于学习概率分布的"SE(3)扩散"，它将每个帧的平移和旋转部分非难连接起来。微妙的扩散艺术2021年，DeepMind推出了AlphaFold2，这是一种深度学习算法，用于从序列预测三维蛋白质结构。在创建合成蛋白质时，有两个基本步骤：生成和预测。生成"是指创建新的蛋白质结构和序列，而"预测"是指找出序列的三维结构。AlphaFold2也使用框架来建立蛋白质模型，这并非巧合。SE(3)扩散和FrameDiff的灵感来自于将框架纳入扩散模型，从而进一步发展了框架的概念，这种生成式人工智能技术已经在图像生成领域大受欢迎，例如Midjourney。蛋白质结构生成和预测之间共享的框架和原理意味着两端的最佳模型是兼容的。在与华盛顿大学蛋白质设计研究所的合作中，SE(3)扩散已被用于创建和实验验证新型蛋白质。具体来说，他们将SE(3)扩散与RosettaFold2结合起来，RosettaFold2是一种蛋白质结构预测工具，与AlphaFold2很相似，从而产生了"RFdiffusion"。这一新工具使蛋白质设计人员更接近于解决生物技术中的关键问题，包括开发用于加速疫苗设计的高特异性蛋白质结合剂、用于基因传递的对称蛋白质工程以及用于精确酶设计的稳健主题支架。FrameDiff未来的工作包括提高通用性，以解决药物等生物制剂的多种需求相结合的问题。另一个扩展是将模型推广到包括DNA和小分子在内的所有生物模式。研究小组认为，通过在更多的数据上扩大FrameDiff的训练并加强其优化过程，它可以生成与RFdiffusion具有同等设计能力的基础结构，同时保持FrameDiff固有的简单性。哈佛大学计算生物学家谢尔盖-奥夫钦尼科夫（SergeyOvchinnikov）说："摒弃[FrameDiff]中的预训练结构预测模型为快速生成大长度结构提供了可能性。研究人员的创新方法为克服当前结构预测模型的局限性迈出了可喜的一步。尽管这仍是一项初步工作，但它在正确的方向上迈出了令人鼓舞的一步。因此，得益于麻省理工学院研究团队的开拓性工作，蛋白质设计在解决人类最紧迫挑战中发挥关键作用的愿景似乎越来越触手可及。"Yim与哥伦比亚大学博士后BrianTrippe、法国巴黎国家科学研究中心数据科学中心研究员ValentinDeBortoli、剑桥大学博士后EmileMathieu、牛津大学统计学教授兼DeepMind高级研究科学家ArnaudDoucet共同撰写了这篇论文。麻省理工学院教授ReginaBarzilay和TommiJaakkola为这项研究提供了建议。该团队的工作部分得到了麻省理工学院AbdulLatifJameelClinicforMachineLearninginHealth、EPSRC基金和微软研究院与剑桥大学之间的繁荣合作项目、美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目、美国国家科学基金会Expeditions基金、机器学习促进药物发现和合成联盟、DTRA发现应对新威胁和新兴威胁的医疗对策项目、DARPA加速分子发现项目和赛诺菲计算抗体设计基金的支持。这项研究将在7月举行的国际机器学习大会上发表。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370909.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370909.htm

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密该工具由KAUST生物信息学研究员MaxatKulmanov及其同事开发，在预测蛋白质功能方面优于现有的分析方法，甚至能够分析现有数据集中没有明确匹配的蛋白质。该模型被称为DeepGO-SE，它利用了类似于Chat-GPT等生成式人工智能工具所使用的大型语言模型。然后，它根据蛋白质工作方式的一般生物学原理，利用逻辑蕴含得出关于分子功能的有意义的结论。从本质上讲，它通过构建部分世界模型（在本例中为蛋白质功能），并根据常识和推理推断出在这些世界模型中应该发生的事情，从而赋予计算机逻辑处理结果的能力。一种新的人工智能（AI）工具能对未知蛋白质的功能进行逻辑推理，有望帮助科学家揭开细胞内部的奥秘。图片来源：©2024KAUST;IvanGromicho他补充说："这种方法有很多应用前景，"KAUST生物本体论研究小组负责人罗伯特-霍恩多夫（RobertHoehndorf）说，"特别是当需要对神经网络或其他机器学习模型生成的数据和假设进行推理时。"库尔曼诺夫和霍恩多夫与KAUST的斯特凡-阿罗德（StefanArold）以及瑞士生物信息学研究所的研究人员合作，评估了该模型破译那些在体内作用未知的蛋白质功能的能力。该工具成功地利用了一种鲜为人知的蛋白质的氨基酸序列数据及其与其他蛋白质的已知相互作用，并精确地预测了其分子功能。该模型非常精确，在一次国际功能预测工具竞赛中，DeepGO-SE在1600多种算法中名列前20位。KAUST团队目前正在利用这一工具研究在沙特阿拉伯沙漠极端环境中生长的植物中发现的神秘蛋白质的功能。他们希望这些发现将有助于确定生物技术应用中的新型蛋白质，并希望其他研究人员也能使用这一工具。库尔曼诺夫解释说："DeepGO-SE分析未表征蛋白质的能力可以促进药物发现、代谢通路分析、疾病关联、蛋白质工程、筛选感兴趣的特定蛋白质等任务。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1418103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1418103.htm

Salesforce公司的科学家用AI开发出能分解垃圾的蛋白质

Salesforce公司的科学家用AI开发出能分解垃圾的蛋白质ProGen是由SalesforceResearch（是的，就是那个Salesforce）制造的，使用语言处理来学习生物学。简而言之，ProGen采用氨基酸序列并将其转化为蛋白质。1999年，生物学家GünterBlobel因其在蛋白质合成方面的工作而获得诺贝尔奖，但这项由人工智能驱动的新技术可能已经超过了它。ProGen加速了新蛋白质的创造，这些蛋白质可用于许多方面，如药物或分解垃圾填埋场中的塑料，估计可以帮助我们避免迫在眉睫的2505年大垃圾雪崩。参与该项目的科学家詹姆斯-弗雷泽（JamesFraser）说："人工设计比正常过程中的设计要好。我们现在可以制造特定类型的酶，比如那些在高温或酸中工作良好的酶。"为了制造ProGen，Salesforce公司的科学家向该系统提供了2.8亿种不同蛋白质的氨基酸序列。人工智能系统很快就做出了惊人的100万条蛋白质序列，其中100条被挑选出来进行测试。在这些序列中，有五个被制成了实际的蛋白质，并在细胞中进行了测试，要知道这仅仅是生成结果的0.0005%!似乎下一个前沿领域是开发一个人工智能来测试所有的可能性。其中两种人工酶在分解细菌方面与蛋清中的天然酶一样好。即使如此，两者也只有18%的相似性。ProGen是在2020年使用最初为编写文本而制作的LLM，与ChatGPT类似。该人工智能系统通过查看大量数据了解了蛋白质的规则和结构。对于蛋白质，有巨大的可能性，但ProGen仍然可以制造出工作的酶，即使在结果之间有很大的差异。参与该项目的科学家AliMadani说："这是蛋白质工程师的一个新工具，我们很高兴看到它能被用来做什么。这个项目看起来非常有价值，而且肯定花费了Salesforce的一大笔钱，所以我们很惊讶地看到ProGen的代码在Github上可供任何想尝试它（或添加它）的人使用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341599.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341599.htm

合成蛋白质简化了自然界 超越了真实世界的存在

合成蛋白质简化了自然界超越了真实世界的存在尽管存在数百种氨基酸，但自然选择已经挑选了20种在地球上每个生物体中都能找到的氨基酸。这套核心物质组合成数十万种不同的变化，创造出你体内的每一种蛋白质。近年来，科学家们一直在尝试创造人工蛋白质，在治疗阿尔茨海默氏症和疟疾等疾病方面取得了进展。这些通常是通过试图复制自然界在数十亿年中所形成的复杂结构和配方来制造的--但这真的是最有效的方法吗？在加州大学伯克利分校的研究中，科学家们研究了更简单的合成替代品。首先，他们在一个约有6万种天然蛋白质的数据库中训练人工智能系统。然后，人工智能的任务是找出如何从仅有的几个"构件"--目前在塑料中使用的单体--重新创造蛋白质的特定属性和功能。该团队发现，人工智能可以选择正确的单体数量、类型和排列方式，而不是使用天然蛋白质中的所有20个氨基酸，只用两块、四块或六块构件就能重新创造出功能正常的蛋白质。他们把他们的蛋白质替代品称为随机异构聚合物（RHPs）。在一项实验中，研究人员利用RHPs创造了一种人工血浆，这种RHPs被特别设计用来溶解和稳定血液中的天然蛋白质生物标志物。这种液体不仅可以在不冷藏的情况下保存它们，而且还能通过帮助蛋白质在更高的温度下存活，设法改进天然的东西。虽然这听起来像是走捷径会导致劣质产品，但该团队表示，这项技术是为了去除非活性的"垃圾"，这些垃圾在经过数十亿年的试验和错误之后在蛋白质中积累起来。该研究的主要作者TingXu说："大自然并不像我们在实验室里那样做很多自下而上的、分子的、精确驱动的设计。大自然需要灵活性，以达到它的目的。大自然不会说，让我们研究这种病毒的结构并制造一种抗原来攻击它。它要表达一个抗原库，并从那里挑选出一个有效的抗原。"重要的是，人工塑料RHPs与生物系统一起工作，不会造成麻烦。在另一项测试中，研究人员创造了人工细胞液，即细胞内的液体，并发现天然蛋白质生产的核糖体继续照常工作，甚至在人工液体中也是如此。Xu说："基本上，所有的数据表明，我们可以使用这种设计框架来产生聚合物，以至于生物系统将无法识别它是一种聚合物还是一种蛋白质。我们基本上愚弄了生物学。整个想法是，如果你真的设计它并将你的塑料作为生态系统的一部分注入，它们应该表现得像蛋白质。如果其他蛋白质喜欢，'好吧，你是我们的一部分'，那么这就没问题。"虽然还有很多工作要做，但该团队表示，RHPs最终可以帮助制造出更多的生物相容性材料，如植入物，或更好的药物输送系统。该研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350503.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350503.htm

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展东京理工大学开发了一种新的无细胞蛋白质结晶（CFPC）方法，包括直接的蛋白质结晶，是结构生物学领域的一个重大进步。这项技术将使我们能够分析用传统方法无法研究的不稳定的蛋白质。分析这些将增加我们对细胞过程和功能的了解。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323455.htm