科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（CellDeath&Differentiation）杂志上。CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（JogenderTushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CART细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"寻找更好的癌症疗法癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CART细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。T细胞是一种免疫细胞。CART细胞疗法是将患者的T细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造T细胞来攻击肿瘤。这些改造过的T细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是CART细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被Fas介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和T细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CART细胞疗法铺平道路。开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。正确的靶点虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与Fas结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas信号转导是CART成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。Fas激动剂可能会产生CAR-T旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可以摧毁癌细胞，提高CAR-T的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CART产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CART细胞免疫疗法中获益最多。Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CART。这是CART疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的CART细胞疗法提供支持。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392701.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392701.htm

根除实体瘤：麻省理工学院的疫苗为T细胞癌症治疗提供助力

根除实体瘤：麻省理工学院的疫苗为T细胞癌症治疗提供助力通过改造T细胞来消灭癌细胞已在治疗某些类型的癌症（如白血病和淋巴瘤）方面取得了成功。然而，它对实体瘤的治疗效果并不理想。不成功的原因之一是T细胞只针对一种抗原（肿瘤上发现的一种靶蛋白）；如果一些肿瘤细胞不表达这种抗原，它们就能逃脱T细胞的攻击。麻省理工学院的研究人员现在找到了克服这一障碍的方法，他们使用一种疫苗来增强工程T细胞（即嵌合抗原受体（CAR）T细胞）的反应，同时还能帮助免疫系统产生靶向其它肿瘤抗原的新T细胞。在对小鼠的研究中，研究人员发现这种方法更有可能根除肿瘤。Underwood-Prescott教授是麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系的教授，同时也是麻省理工学院Koch癌症综合研究所以及MGH、麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员。Irvine是这项研究的资深作者，研究报告于7月5日发表在《细胞》（Cell）杂志上。论文的第一作者是LeyuanMa，她曾是科赫研究所的博士后，现任宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学助理教授。工程T细胞美国食品和药物管理局已经批准了几种治疗血癌的T细胞疗法。这些疗法以CAR-T细胞为基础，CAR-T细胞被设计成显示能识别癌细胞上特定抗原的受体。为了尝试将这种治疗方法用于胶质母细胞瘤（一种脑癌），研究人员设计了靶向表皮生长因子受体突变版本的CAR-T细胞。然而，并非所有胶质母细胞瘤细胞都表达这种抗原，当受到CAR-T细胞攻击时，一些胶质母细胞瘤细胞会通过停止产生靶抗原来做出反应。在2019年的一项研究中，Irvine和他的同事通过在给小鼠注射工程T细胞后不久向其注射疫苗，增强了CAR-T细胞对胶质母细胞瘤的有效性。这种疫苗携带CAR-T细胞靶向的相同抗原，被淋巴结中的免疫细胞吸收，CAR-T细胞在淋巴结中接触到这种疫苗。在这项研究中，研究人员发现，这种疫苗促进不仅有助于工程CAR-T细胞攻击肿瘤，而且还有另一个意想不到的效果：它有助于产生靶向其它肿瘤抗原的宿主T细胞。这种被称为"抗原扩散"的现象是可取的，因为它能产生T细胞群，这些T细胞群协同工作，可以完全消灭肿瘤并防止肿瘤再生。Irvine说："这恰恰可以帮助应对实体瘤的抗原异质性，因为如果引导宿主T细胞攻击其他抗原，它们也许就能进来杀死CAR-T细胞无法杀死的肿瘤细胞。"免疫增强在他们的新研究中，研究人员希望探索额外的T细胞反应是如何被激活的。他们使用了2019年研究中相同类型的CAR-T细胞和相同的疫苗，CAR-T细胞被设计为靶向突变的表皮生长因子受体。研究中的小鼠接种了两剂疫苗，间隔一周。研究人员发现，在这些增强的小鼠中，CAR-T细胞发生了新陈代谢变化，从而增加了γ干扰素的产生，而γ干扰素是一种细胞因子，有助于刺激强烈的免疫反应。这有助于T细胞克服肿瘤的免疫抑制环境，肿瘤通常会关闭附近的T细胞。当CAR-T细胞杀死表达靶抗原的肿瘤细胞时，宿主T细胞（而非工程CAR-T细胞）遇到了这些肿瘤细胞的其他抗原，刺激宿主T细胞靶向这些抗原并帮助消灭肿瘤细胞。研究人员发现，如果没有宿主T细胞的反应，即使CAR-T细胞消灭了大部分原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长。出现这种情况的原因是，接受CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞通常会停止产生工程细胞靶向的抗原，从而躲避这些细胞的攻击。根除肿瘤研究人员随后在目标抗原水平不同的肿瘤小鼠中测试了他们的方法。他们发现，即使在只有50%的肿瘤细胞表达靶抗原的肿瘤中，通过CAR-T细胞和宿主T细胞的联合作用，仍能消灭约25%的肿瘤。靶抗原含量较高的肿瘤的成功率更高。当80%的肿瘤细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原时，约80%的小鼠的肿瘤被消灭。这项研究中使用的技术已授权给一家名为ElicioTherapeutics的公司，该公司正致力于开发这项技术，以便在患者身上进行潜在测试。在这项研究中，研究人员重点研究了胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但他们认为这项技术也有可能用于治疗其他类型的癌症。Irvine说："原则上，这应该适用于任何你已经生成了靶向CART细胞的实体瘤。"研究人员还在研究如何调整CAR-T细胞疗法，使其能够用于攻击尚未发现靶向抗原的肿瘤。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370277.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370277.htm

中国 CAR-T 企业组团亮相国际：试水新技术，向一线治疗突破

中国CAR-T企业组团亮相国际：试水新技术，向一线治疗突破CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。6月17日，科济药业公布两款CAR-T产品的最新研究数据，这些数据也在2024年EHA上以口头报告形式公布。（澎湃新闻）

FDA 调查 CAR-T 细胞疗法可能引发 T 细胞继发肿瘤？科济药业回应

FDA调查CAR-T细胞疗法可能引发T细胞继发肿瘤？科济药业回应科济药业30日在微信公众号表示，公司关注到FDA于2023年11月28日发布公告，关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中出现T细胞肿瘤的报告。截至目前，科济药业在研CAR-T产品，临床试验治疗患者总数超过500例，其中靶向BCMACAR-T产品250余例，未观察到T细胞肿瘤案例。我们认为，这次事件对公司产品的研发和商业化进程没有实质影响。

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”这项研究最近发表在《科学》杂志上，它是第一次将先进的计算技术应用于一个传统上通过试错实验和使用预先存在的分子而不是合成分子来设计细胞的领域。这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包括哪些元素--天然的或合成的--以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。癌症是一种以身体内细胞的异常生长和分裂为特征的疾病。肿瘤可以影响身体的任何部分，可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症），通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部分。细胞和分子药理学拜尔斯特聘教授温德尔-林博士说："这是该领域的一个重要转变，只有拥有这种预测能力，我们才能到达一个地方，迅速设计出新的细胞疗法，开展所需的活动。"他是加州大学旧金山分校细胞设计研究所的负责人，并领导了这项研究。大部分治疗性细胞工程涉及选择或创造受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是架设在细胞膜上的分子，用于感知外部环境，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以重新编程，使其识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CARs）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。Lim和主要作者KyleDaniels博士是Lim实验室的研究员，他们关注的是位于细胞内部的受体部分，包含一串氨基酸，每个图案都像一个命令"单词"，指导细胞内的一个行动。这些词如何被串联成一个"句子"，决定了细胞将执行什么命令。今天的许多CAR-T细胞被设计成带有受体，指示它们杀死癌症，但也在短时间内休息一下，就像说："打掉一些流氓细胞，然后休息一下。"结果是，癌症可以继续生长。该团队认为，通过以不同的方式组合这些"词语"，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令句子组成的图书馆，并在T细胞中测试了其中的数百个，以了解它们在打击白血病方面的有效性。接下来，Daniels与计算生物学家SimoneBianco博士合作，他在研究时是IBMAlmaden研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。比安科和他的团队，也是在IBMAlmeden的研究人员萨拉-卡波尼博士，以及当时在IBM做博士后、现在在Altos实验室的王尚英博士，将新的机器学习方法应用于数据，生成全新的受体句子，他们预测这将更加有效。"我们改变了句子中的一些词语，并赋予它新的含义，"丹尼尔斯说。"我们预测性地设计了T细胞，它们不需要休息就能杀死癌症，因为新的句子告诉它们，'把那些流氓肿瘤细胞打掉，然后继续打'。""整体绝对大于部分之和，"Bianco说。"它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。"鉴于这项工作的成功，卡波尼补充说："我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计"。研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对献血的需求。他说，这种计算方法的真正力量超出了制作命令句子的范围，而是理解分子指令的语法。丹尼尔斯说："这是制作细胞疗法的关键，它能准确地完成我们希望它们做的事情。这种方法促进了从理解科学到工程的现实应用的飞跃。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339927.htm