将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩新南威尔士大学悉尼分校医学研究人员领导的一个国际研究小组现在掌握了这种新型药物如何将艾滋病病毒外壳推向破裂点，从而阻止病毒传播的细节。他们发现的分子机制发表在《生命》（eLife）杂志上，有助于完善和设计更有效的抗病毒疗法。艾滋病病毒将其遗传物质包裹在蛋白质外壳中，以保护病毒在进入靶细胞后将其基因组RNA转化为DNA的途中。Lenacapavir由生物制药公司吉利德科学（GiliadSciences）开发，其设计目的正是为了阻断病毒衣壳提供的这种保护。这种强效长效药物是第一种，也是迄今为止唯一一种获得批准的抗艾滋病毒疗法。与戴维-雅克博士一起领导研究小组的蒂尔-伯金教授说："囊壳在病毒生命周期的多个阶段发挥着核心作用，因此是一个非常好的药物靶点，这一概念是近几年才出现的。"通过将细胞感染研究与单分子成像相结合，研究人员展示了Lenacapavir如何破坏艾滋病病毒的生命周期。有人推测，这种药物会使囊壳变硬，从而锁住病毒，阻止它建立感染。相反，研究小组发现，经过药物强化的囊膜实际上变得非常脆弱。Böcking教授说："我们发现，这种过度稳定实际上导致了囊壳过早破裂，病毒还来不及将其RNA转化为DNA。"Lenacapavir会导致艾滋病病毒的囊膜破裂，然后才能将其遗传物质运送到宿主细胞核中。图片来源：公共卫生图片库，疾病预防控制中心在靶细胞中，囊壳会在病毒到达细胞核之前破裂，使其遗传物质暴露在宿主细胞细胞质的敌对环境中。为了研究来Lenacapavir对单个囊壳的长期影响，研究小组使用了细胞产生的非感染性艾滋病病毒样颗粒。"利用我们的显微镜装置，我们可以观察病毒外壳的完整性。通过监测载入囊壳的荧光标签的释放情况，我们可以准确地确定囊壳何时破裂，"该研究的主要作者之一沃尔什博士说。研究小组还与英国分子生物学实验室的LeoJames博士和其他同事一起研究了新的囊壳的构建过程，再现了新制作的病毒基因组拷贝被捆绑起来以便从感染细胞中释放出来的过程。他们发现，Lenacapavir在艾滋病病毒生命周期的这一阶段也破坏了囊壳的完整性，因为它加速了囊壳的构建，迫使囊壳出现构建错误。产生的畸形噬菌体无法正常闭合，也就无法保护病毒基因组免受攻击。这项研究不仅解决了关于"噬菌体靶向药物是增强还是削弱噬菌体"的争论，而且发现的机制还可用于靶向其他病毒，这些病毒通过构建噬菌体来躲避宿主的防御。"Lenacapavir比其他任何靶向囊膜的化合物都要好得多。"沃尔什博士说："我们的研究结果提供了一个非常好的蓝图，说明这种药物为何能够如此有效。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1425373.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1425373.htm

MIT研究人员发现冠状病毒离子通道 可能有助于产生新的抗病毒疗法

MIT研究人员发现冠状病毒离子通道可能有助于产生新的抗病毒疗法了解SARS-CoV-2E通道该通道可转运质子和钙离子，诱导受感染细胞发起炎症反应，从而破坏组织并导致COVID-19的症状。麻省理工学院的化学家们现在发现了这种通道"开放"状态的结构，它允许离子通过。这一结构与同一实验室在2020年报告的"关闭"状态结构相结合，可以帮助科学家弄清是什么触发了通道的打开和关闭。这些结构还能指导研究人员开发出阻断该通道并有助于预防炎症的抗病毒药物。麻省理工学院的化学家发现，作为离子通道的SARS-CoV-2E蛋白在关闭状态时底部有一个宽阔的开口，而在打开状态时开口较窄。图片来源：研究人员、麻省理工学院新闻和iStock提供研究进展E通道是一个抗病毒药物靶点。麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者洪梅（MeiHong）说："如果你能阻止通道向细胞质输送钙，那么你就有办法减少病毒的细胞毒性作用。"麻省理工学院博士后若昂-梅德罗斯-席尔瓦（JoaoMedeiros-Silva）是这项研究的第一作者，研究报告最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）杂志上。麻省理工学院博士后奥雷利奥-德雷格尼（AurelioDregni）和段普（PuDuan）以及研究生诺亚-索姆伯格（NoahSomberg）也是这篇论文的作者。洪在研究嵌入细胞膜的蛋白质结构方面有着丰富的经验，因此当2020年COVID-19大流行开始时，她把注意力转向了冠状病毒E通道。当SARS-CoV-2感染细胞时，E通道会嵌入环绕细胞器（ER-Golgiintermediatecompartment，ERGIC）的膜内。ERGIC内部有高浓度的质子和钙离子，E通道将其转运出ERGIC，进入细胞质。质子和钙离子的流入会形成被称为炎性体的多蛋白复合物，从而诱发炎症。揭示原子级结构为了研究离子通道等膜嵌入蛋白，洪开发了利用核磁共振（NMR）光谱揭示这些蛋白原子级结构的技术。在之前的工作中，她的实验室利用这些技术发现了一种被称为M2质子通道的流感蛋白的结构，这种蛋白与冠状病毒E蛋白一样，由多个螺旋蛋白束组成。在流感大流行初期，洪的实验室利用核磁共振分析了冠状病毒E通道在中性pH值下的结构。结果结构于2020年公布，由五个螺旋紧紧捆绑在一起，似乎是通道的闭合状态。洪说："到2020年，我们已经掌握了所有核磁共振技术，可以解决膜中这种α-螺旋束的结构问题，因此我们能够在大约六个月内解决封闭的E结构问题。"确定封闭结构后，研究人员就着手确定通道开放状态的结构。为了诱导通道形成开放构象，研究人员将其暴露在酸性更强、钙离子水平更高的环境中。他们发现，在这些条件下，通道的顶部开口（即延伸到ERGIC的部分）变得更宽，并被水分子包裹。这种水涂层使通道更容易让离子进入。孔口还含有亲水性侧链的氨基酸，这些侧链悬挂在通道上，有助于吸引带正电荷的离子。通道动力学与药物开发研究人员还发现，封闭通道的顶部开口很窄，底部开口较宽，而开放状态则相反：顶部较宽，底部较窄。底部开口还含有亲水性氨基酸，有助于吸引离子通过通道中间狭窄的"疏水门"，使离子最终进入细胞质。在疏水门附近，研究人员还发现了一条紧密的"带子"，它由三份苯丙氨酸组成，苯丙氨酸是一种带有芳香族侧链的氨基酸。根据这些苯丙氨酸的排列方式，侧链既可以伸入通道阻塞通道，也可以打开通道让离子通过。这三个间隔规则的苯丙氨酸残基的侧链构象在调节封闭和开放状态方面起着重要作用。未来研究方向：抗病毒疗法的潜力以前的研究表明，当SARS-CoV-2病毒发生变异，不再产生E通道时，病毒产生的炎症会大大减少，对宿主细胞造成的损害也会降低。目前，洪正在与加州大学旧金山分校的合作者一起开发能与E通道结合并阻止离子通过E通道的分子，希望研制出能减轻SARS-CoV-2所产生炎症的抗病毒药物。她的实验室还计划研究SARS-CoV-2的后续变体中的突变如何影响E通道的结构和功能。在Omicron变体中，孔开口处的一个亲水性或极性氨基酸突变为一种叫做异亮氨酸的疏水性氨基酸。洪说："Omicron的E变体是我们下一步要研究的内容。我们可以制作一个突变体，看看极性网络的破坏如何改变这种蛋白质的结构和动态方面。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396091.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396091.htm

科学家发现可对抗 COVID-19 的新型抗病毒药物

科学家发现可对抗COVID-19的新型抗病毒药物研究小组在发表于《自然》（Nature）杂志的论文中报告说，SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）激活了细胞中的一种途径，阻止了正常免疫反应的关键部分--过氧化物酶体和干扰素的产生。研究小组成功测试了一种新型抗病毒药物，这种药物能刺激干扰素的产生，从而逆转这种效应。第一作者、医学和牙科学院细胞生物学教授汤姆-霍布曼（TomHobman）解释说，干扰素通过关闭受感染细胞来阻止受感染细胞产生更多病毒，这通常会导致细胞死亡，然后作用于周围细胞，防止它们受到感染。这篇论文建立在他的团队早期研究该研究表明，HIV是如何进化到激活细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，从而阻止机体产生过氧化物酶体，而过氧化物酶体能触发干扰素的产生。研究人员认为，另一种RNA病毒SARS-CoV-2也会以类似的方式对抗人体的抗病毒反应。药物检测取得可喜成果在这项研究中，研究小组尝试了40种针对Wnt/β-catenin信号通路的现有药物。大多数药物最初都是为治疗癌症而开发和测试的，癌症通常会对干扰素分泌的增加做出反应。其中三种药物大大减少了肺部发现的病毒数量，其中一种药物还能有效减轻小鼠的炎症和其他临床症状。霍布曼说："我们看到，在某些情况下，试管中产生的病毒数量减少了1万倍。"在病毒爆发期间，可能已经接触到病毒或已经出现早期症状的人将服用四到五天的疗程，以提高他们的过氧化物酶体水平，限制疾病的严重程度和传播。这种方法的优点在于，在没有病毒感染的情况下，不会产生干扰素。研究人员认为这些药物有可能成为抗击新出现病毒的一线药物。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423187.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423187.htm

猎杀细菌的病毒：噬菌体有助于诊断和治疗尿道炎

猎杀细菌的病毒：噬菌体有助于诊断和治疗尿道炎噬菌体（或简称噬菌体）是一种捕食细菌的病毒。大约一个世纪前，噬菌体作为一种很有前景的抗感染方法出现，但青霉素发明后，对于这种微生物的研究工作就一落千丈。然而，随着细菌对抗生素的抗药性越来越强，噬菌体疗法又重新引起了科学家们的兴趣。现在，苏黎世联邦理工学院和巴尔格里斯特大学医院的研究人员利用噬菌体诊断和治疗膀胱炎和尿路感染（UTI）。导致这些感染的细菌主要有三种：大肠埃希菌、克雷伯氏菌和肠球菌。相反，医生通常会在不知道抗生素是否对病人的菌株有效的情况下开具抗生素处方。在这项新研究中，研究人员开发出了一种更快的方法来找出问题细菌。首先，研究小组对针对这三种细菌的噬菌体进行了基因改造，使它们能让猎物发出光信号。然后，将这些噬菌体置于病人的尿液样本中，在不到四小时的时间内就能找出问题细菌，让医生开出治疗该细菌的最佳抗生素处方。这将改善病人的治疗效果，并降低抗生素耐药性的风险。在另一项研究中，研究小组提高了噬菌体杀死细菌的能力。他们对噬菌体进行了基因工程改造，使其在感染目标后，不仅能产生更多的噬菌体，还能产生称为细菌素的蛋白质。这些蛋白质能有效杀死细菌，尤其是那些对噬菌体产生抗药性的细菌。研究小组说，这些研究共同表明，噬菌体可以帮助缓解超级细菌的增多，提供更有针对性的新治疗方案。抗生素的选择性不强，好细菌和坏细菌都会被消灭。但噬菌体更像狙击手，只攻击特定的细菌。虽然噬菌体疗法在人类中广泛应用还有很长的路要走，但研究小组计划很快在临床试验中对患者进行新疗法的测试。这两项研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372771.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372771.htm

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域一项新的研究发现了潜在的广谱抗病毒药物，它们可以针对继续对未来大流行病构成重大威胁的多个RNA病毒家族。这项研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）分子和医学药理学系的GustavoGarciaJr.领导，测试了一个通过靶向病原体识别受体发挥作用的先天免疫激动剂库，并发现有几种药剂显示出前景，包括一种对RNA病毒家族成员表现出强大的抗病毒活性。正在进行的SARS-CoV-2大流行，自开始以来已经在全球范围内夺走了近700万人的生命，揭示了人类社会对新出现的病原体大规模爆发的脆弱性。虽然准确地预测了什么会引发下一次大流行，但作者说最近的流行病以及全球气候变化和RNA基因组的不断演变表明，节肢动物病毒（由蚊子等节肢动物传播的病毒）是首要的候选者。这些病毒包括基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革热病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒。研究人员写道："鉴于它们已经显示出的流行潜力，找到针对这些病毒的有效广谱治疗方法是最重要的，因为它们已经成为大流行病的潜在媒介"。在他们于4月28日发表在《细胞报告医学》上的新研究中，研究人员发现，几种抗病毒药物在不同程度上抑制了这些虫媒病毒。"高级作者、加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学系副教授VaithiArumugaswami说："研究中发现的最有效和最广泛的抗病毒剂是环状二核苷酸（CDN）STING激动剂，它也有望触发对癌症的免疫防御。"通过STING激动剂cAIMP的单剂量治疗诱导的强有力的宿主抗病毒反应能有效预防和减轻基孔肯雅病毒在小鼠模型中引起的衰弱的病毒性关节炎。"Arumugaswami补充说："这是一种非常有前途的治疗方式，因为受基孔肯雅病毒影响的人在最初感染后的数年甚至数十年里都会遭受病毒性关节炎的困扰。高级作者、密尔沃基市卫生局高级科学家ArunachalamRamaiah说："在分子水平上，与西尼罗河病毒和ZIKA病毒相比，CHIKV促使受感染的皮肤细胞（成纤维细胞）出现强大的转录（和化学）失衡，反映出属于不同家族的病毒在病毒介导的损伤（疾病发病机制）方面可能存在差异，尽管都是蚊子传播的病毒。"Ramaiah补充说："对宿主细胞转录变化的研究显示，cAIMP治疗可将细胞从CHIKV诱导的细胞修复、免疫和代谢途径失调的有害影响中拯救（逆转）出来。"该研究的结论是，STING激动剂对节肢动物传播的病毒和呼吸道病毒都表现出广谱抗病毒活性，包括在细胞培养模型中踩踏SARS-CoV-2和肠道病毒D68。Garcia指出："下一步是开发这些广谱抗病毒药物，与其他现有的抗病毒药物相结合，并在未来呼吸道和虫媒病毒疾病爆发时随时可用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357907.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357907.htm

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开为新的抗病毒药物铺平道路西奈山伊坎医学院的一个研究小组获得了一种对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至关重要的酶的高分辨率晶体结构。这一发现可能有助于开发急需的新的抗病毒药物，以对抗当前和未来的冠状病毒。这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域，即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定，但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。高级作者AneelAggarwal博士说：“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状，使我们对如何设计适合其活性位点的小分子，从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息，并与药物化学家和病毒学家合作，我们现在可以设计小分子抑制剂，将其添加到抗病毒药物家族中，与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及针对RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韦（Remdesivir）。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行，而西奈山的发现大大增加了这一努力。Aggarwal博士说：“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识--你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构，每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中，他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架，用于抑制RNA甲基转移酶的活动，该酶能够使病毒生存，而病毒需要这种活动。根据他们的方案，抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍，这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法，”研究主要作者JitheshKottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员，也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说：“这种病毒进化得如此之快，以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性，这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守（这意味着它不会发生太大的变异），我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314145.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314145.htm