具有掠夺性的“卫星病毒”有助于揭开新型抗病毒疗法的秘密

具有掠夺性的“卫星病毒”有助于揭开新型抗病毒疗法的秘密作者：IvanErill，马里兰大学巴尔的摩郡分校生物科学教授你有没有想过，让你患上重感冒的病毒自己也会感冒？如果你知道，是的，病毒确实会生病，这也许会让你感到安慰。更妙的是，由于因果报应，罪魁祸首竟然是其他病毒。病毒和人类一样，也会因其他病毒而患病。MiniFlayer等卫星病毒附着在MindFlayer等其他病毒上，证明了这一现象，为我们深入了解病毒行为和开发新型抗病毒疗法提供了潜在途径。病毒之所以会生病，是因为它们的正常功能受到了损害。当病毒进入细胞后，它既可以处于休眠状态，也可以立即开始复制。在复制过程中，病毒会霸占细胞的分子工厂，复制大量的自身，然后脱离细胞，让新的拷贝自由生长。然而有时，病毒进入细胞后才发现，它的新临时住所已经是另一种休眠病毒的家，随后接下来就是一场争夺细胞控制权的战斗，任何一方都有可能获胜。但有时，病毒进入细胞后会发现一种特别令人讨厌的房客：另一种病毒正等着专门捕食进入的病毒。我是一名生物信息学家，我的实验室研究病毒的进化。我们经常会遇到"病毒的病毒"，但我们最近发现了一些新东西：一种病毒会咬住另一种病毒的脖子。卫星病毒MiniFlayer（紫色）通过附着在辅助病毒MindFlayer（灰色）的颈部来感染细胞。图片来源：TagidedeCarvalho几十年前，生物学家们就已经知道存在捕食其他病毒的病毒，这种病毒被称为病毒"卫星"。1973年，研究噬菌体P2（一种感染肠道大肠杆菌的病毒）的研究人员发现，这种感染有时会导致细胞中出现两种不同类型的病毒：噬菌体P2和噬菌体P4。噬菌体P4可以整合到宿主细胞的染色体中并处于休眠状态。当P2感染一个已经携带P4的细胞时，潜伏的P4会迅速苏醒，并利用P2的基因指令制造出数百个自己的小病毒颗粒。毫无防备的P2即使能复制几次，也是幸运的。在这种情况下，生物学家称P2为"辅助"病毒，因为卫星P4需要P2的遗传物质来复制和传播。噬菌体是感染细菌的病毒。随后的研究表明，大多数细菌物种都有一套多样化的卫星辅助系统，如P4-P2系统。但病毒卫星并不局限于细菌。2003年，已知最大的病毒--mimivirus被发现后不久，科学家也发现了它的卫星，并将其命名为"Sputnik"。潜伏在植物细胞中等待其他病毒的植物病毒卫星也很普遍，并可能对农作物产生重要影响。尽管研究人员在几乎所有生命领域都发现了卫星辅助病毒系统，但它们对生物学的重要性仍未得到充分重视。最明显的是，病毒卫星会对其"助手"病毒产生直接影响，通常会使它们致残，但有时也会使它们成为更有效的杀手。然而，这可能是它们对生物学的最小贡献。卫星和它们的"助手"还在进行着无休止的进化军备竞赛。卫星进化出新的方法来利用助手，助手则进化出反制措施来阻止卫星。由于双方都是病毒，这场内战的结果必然包括人们感兴趣的东西：抗病毒药物。最近的研究表明，许多被认为是在细菌中进化出来的抗病毒系统，如基因编辑中使用的CRISPR-Cas9分子剪刀，可能起源于噬菌体及其卫星。有点讽刺的是，辅助病毒及其卫星病毒的更替率和变异率都很高，因此成为抗病毒武器的进化热点。为了战胜对方，卫星病毒和辅助病毒提出了一系列无与伦比的抗病毒系统，供研究人员利用。病毒卫星有可能改变研究人员对抗病毒策略的理解，但要了解它们还有很多事情要做。在我们最近的工作中，我和我的合作者描述了一种完全不同于以前已知卫星的卫星噬菌体，它进化出了一种独特而诡异的生活方式。马里兰大学巴尔的摩郡分校的噬菌体猎人从土壤细菌疥疮链霉菌中分离出了一种名为MiniFlayer的卫星噬菌体。研究发现，MiniFlayer与一种名为噬菌体MindFlayer的辅助病毒密切相关，后者会感染疥疮链霉菌。但进一步研究发现，MiniFlayer并非普通的卫星病毒。图中显示，链霉菌卫星噬菌体MiniFlayer（紫色）附着在其辅助病毒链霉菌噬菌体MindFlayer（灰色）的颈部。图片来源：TagidedeCarvalhoMiniFlayer是已知的第一个失去休眠能力的卫星噬菌体。无法等待助手进入细胞对卫星噬菌体来说是一个重要的挑战。如果需要另一种病毒来复制，如何保证它能在你复制的同时进入细胞？迷你噬菌体以进化的勇气和恐怖片的创意应对了这一挑战。MiniFlayer没有坐以待毙，而是主动出击。借鉴"德古拉"和"异形"，这种卫星噬菌体进化出了一种短小的附属物，可以像吸血鬼一样咬住帮助者的脖子。不知情的帮助者和它的乘客一起寻找新的宿主，在那里，病毒剧将再次上演。我们还不知道"迷你杀手"是如何制服它的助手的，也不知道"心灵杀手"是否已经进化出了应对措施。如果说最近的大流行给了我们什么启示的话，那就是我们的抗病毒药物供应相当有限。对病毒及其卫星病毒的复杂性、交织性和有时掠夺性（如"迷你杀手"吸附在其助手脖子上的能力）的研究，有可能为抗病毒治疗开辟新的途径。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399377.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399377.htm

首张"指挥官综合体"地图可能有助于对抗疾病和痴呆症

首张"指挥官综合体"地图可能有助于对抗疾病和痴呆症被称为"指挥官复合体"的16个蛋白质组在整个人体中都有发现，它们参与了众多的生物功能，包括启动我们的免疫反应，维持细胞内的平衡，并作为一种传递和路由系统工作。澳大利亚昆士兰大学的BrettCollins教授说："就像邮政系统有运输和分类货物的程序一样，我们体内的细胞也有运输和分类蛋白质的分子机器。货物运输就是要在正确的时间将正确的包裹送到正确的目的地，在细胞中，指挥官复合体控制着这个系统，以确保正确的蛋白质数量被送到正确的地方。"该复合体还与多种疾病有关，包括病毒、某些类型的癌症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化和威尔逊氏病，后者干扰了身体摆脱多余铜的能力。Collins说："SARS-CoV-2等病毒（导致COVID-19）和可能导致癌症的人类乳头瘤病毒（HPV）需要指挥官复合体来感染细胞，而且它与阿尔茨海默病中淀粉样蛋白的运输有关联。指挥官复合体的突变破坏了进入细胞的脂质运输，导致高胆固醇和患有罕见的Ritscher-Schinzel综合症的人的心脏缺陷，该综合症的特点是智力障碍和发育迟缓。"了解到这种复合体无处不在的性质后，柯林斯和英国布里斯托尔大学的皮特-卡伦教授带领一个团队开始绘制其结构图。利用新的电子显微镜和其他各种成像技术以及机器学习，该项目首次完全绘制了该复合物中所有16种蛋白质的可视化图。研究人员相信，有了这张地图，其他科学家可以忙于了解指挥官复合体如何与许多疾病有关，更重要的是，如何对抗其有害影响。了解这些蛋白质的三维形状有助于我们了解它们的功能，为什么突变会导致疾病，以及未来如何设计药物来针对它们。研究的一个发现显示，指挥官复合体中的所有蛋白质都共同作用，以开展其活动。研究人员说，这一发现可能意味着需要重新审视以前专注于单个蛋白质行动的研究--包括同一团队进行的一项研究。该研究已发表在《细胞》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1359357.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1359357.htm

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"英属哥伦比亚大学的研究人员发现了SARS-CoV-2病毒的所有主要变体的一个关键漏洞，包括新发现的BA.1和BA.2Omicron亚变体。中和抗体可以针对这一弱点，有可能为对各种变体普遍有效的治疗打开大门。冷冻电子显微镜显示了VHAb6抗体片段（红色）如何附着在SARS-CoV-2尖峰蛋白（灰色）的脆弱部位，以阻止病毒与人类ACE2细胞受体（蓝色）结合。这项研究发表在《自然-通讯》杂志上，它使用低温电子显微镜（cryo-EM）来确定病毒尖峰蛋白上的脆弱区域或表位的原子结构。该研究还报告了一个VHAb6抗体片段，它能与该位置结合并中和每一个主要变体。UBC大学医学院教授、该研究的资深作者SriramSubramaniam博士说："这是一种高度适应性的病毒，已经进化到可以逃避大多数现有的抗体治疗，以及疫苗和自然感染赋予的大部分免疫力。这项研究揭示了一个弱点，这个弱点在不同的变体中基本没有变化，可以被一个抗体片段中和。它为设计有可能帮助许多脆弱人群的泛变种治疗方法创造了条件。"识别COVID-19的万能钥匙我们的身体自然地制造抗体来对抗感染，但它们也可能在实验室中被制造出来，并作为一种治疗方法给病人使用。尽管已经为COVID-19创造了一些抗体治疗方法，但面对像Omicron这样高度变异的变体，它们的疗效已经下降。"抗体以一种非常具体的方式附着在病毒上，就像一把钥匙进入一把锁。但当病毒发生变异时，钥匙就不再适用了，"Subramaniam博士说。"我们一直在寻找万能钥匙--即使在广泛的变异后仍能继续中和病毒的抗体。这篇新论文将抗体片段VHAb6确定为"万能钥匙"，已经发现它对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Epsilon和Omicron变种有效。通过与尖峰蛋白上的表位结合并阻止SARS-CoV-2感染人体细胞，该片段可中和病毒。这一发现是苏布拉马尼亚姆博士的团队与匹兹堡大学MitkoDimitrov和WeiLi博士领导的同事之间长期而富有成效的合作的最新成果。匹兹堡的团队一直在筛选大型抗体库并测试它们对COVID-19的有效性，而UBC的团队一直在使用低温电镜研究尖峰蛋白的分子结构和特征。专注于COVID-19的薄弱点UBC团队因其在使用低温电镜以原子分辨率观察蛋白质-蛋白质和蛋白质-抗体相互作用的专业知识而闻名于世。在今年早些时候发表在《科学》上的另一篇论文中，他们首次报告了Omicron尖峰蛋白和人类细胞受体ACE2之间的接触区结构，为Omicron增强的病毒适应性提供了分子解释。通过绘制每个尖峰蛋白的分子结构图，该团队一直在寻找可能为新疗法提供信息的脆弱区域。苏布拉马尼亚姆博士说："我们在这篇论文中描述的表位大多远离突变的热点，这就是为什么它的能力在不同的变体中得以保留。现在我们已经详细描述了这个部位的结构，它开启了一个全新的治疗可能性领域。"Subramaniam博士说，这个关键的弱点现在可以被制药商利用，而且由于该部位相对无突变，所产生的治疗方法可以对现有的，甚至是未来的变种有效。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311789.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311789.htm

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键M蛋白的创新研究由加州大学河滨分校的物理学家领导的一个研究小组设计了一种制造大量M蛋白的新方法，并描述了该蛋白与细胞膜（包膜或“皮肤”）的物理相互作用。病毒。该团队的理论建模和模拟显示了这些相互作用如何可能导致病毒自我组装。研究人员在今天发表在《科学进展》上的论文中报告说，当与SARS-CoV-2上的刺突蛋白相邻的M蛋白卡在膜中时，它会通过局部减少膜厚度来诱导膜弯曲。这种曲率的诱导导致了SARS-CoV-2的球形。从左到右：RoyaZandi、ThomasKuhlman和UmarMohideen。图片来源：加州大学河滨分校库尔曼实验室“如果我们能够更好地了解病毒如何自我组装，那么原则上我们就可以想出方法来阻止这一过程并控制病毒的传播，”物理学和天文学助理教授托马斯·E·库尔曼(ThomasE.Kuhlman)说。领导了该研究项目。“M蛋白之前一直抵制任何类型的表征，因为它很难制造。”Kuhlman和他的同事通过使用大肠杆菌作为“工厂”来大量制造M蛋白，从而克服了这一困难。他解释说，虽然大肠杆菌可以产生大量的M蛋白，但这些蛋白质往往会在大肠杆菌细胞中聚集在一起，最终杀死它们。为了规避这一挑战，研究人员诱导大肠杆菌细胞产生小泛素相关修饰蛋白（SUMO）以及M蛋白。突破性技术“在我们的实验中，当大肠杆菌产生M蛋白时，它同时产生SUMO，”Kuhlman说。“M蛋白与SUMO蛋白融合，从而防止M蛋白彼此粘连。SUMO蛋白相对容易通过另一种蛋白简单地切断来去除。M蛋白由此被纯化并从SUMO中分离出来。”这项工作为驱动SARS-CoV-2病毒组装的机制提供了基本见解。“由于M蛋白也是其他冠状病毒的组成部分，我们的研究结果提供了有用的见解，可以增强我们的理解，并有可能不仅在SARS-CoV-2中，而且在其他致病性冠状病毒中干预病毒形成。”未来发展方向接下来，研究人员计划研究M蛋白与其他SARS-CoV-2蛋白的相互作用，以潜在地破坏这些与药物的相互作用。Kuhlman与加州大学河滨分校的物理学家RoyaZandi和UmarMohideen一起参与了这项研究。Kuhlman负责制造M蛋白。Mohideen是一位杰出的物理学和天文学教授，他使用原子力显微镜和低温电子显微镜来测量M蛋白如何与膜相互作用。Zandi是病毒组装专家、物理学和天文学教授，他开发了M蛋白如何相互作用以及与膜相互作用的模拟。该论文的其他合著者包括加州大学河滨分校的YuanzhongZhu、SiyuLi、MichaelWorcester、SaraAnbir、PratyashaMishra；以及加州大学默塞德分校的JosephMcTiernan、MichaelE.Colvin和AjayGopinathan。共同第一作者张和安比尔对这项工作做出了同等贡献。该研究得到了加州大学总统办公室的资助，旨在调查COVID-19病毒如何自我组装。该研究论文的标题是“脂质双层内SARS-CoV-2膜蛋白的合成、插入和表征”。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423853.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423853.htm

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩新南威尔士大学悉尼分校医学研究人员领导的一个国际研究小组现在掌握了这种新型药物如何将艾滋病病毒外壳推向破裂点，从而阻止病毒传播的细节。他们发现的分子机制发表在《生命》（eLife）杂志上，有助于完善和设计更有效的抗病毒疗法。艾滋病病毒将其遗传物质包裹在蛋白质外壳中，以保护病毒在进入靶细胞后将其基因组RNA转化为DNA的途中。Lenacapavir由生物制药公司吉利德科学（GiliadSciences）开发，其设计目的正是为了阻断病毒衣壳提供的这种保护。这种强效长效药物是第一种，也是迄今为止唯一一种获得批准的抗艾滋病毒疗法。与戴维-雅克博士一起领导研究小组的蒂尔-伯金教授说："囊壳在病毒生命周期的多个阶段发挥着核心作用，因此是一个非常好的药物靶点，这一概念是近几年才出现的。"通过将细胞感染研究与单分子成像相结合，研究人员展示了Lenacapavir如何破坏艾滋病病毒的生命周期。有人推测，这种药物会使囊壳变硬，从而锁住病毒，阻止它建立感染。相反，研究小组发现，经过药物强化的囊膜实际上变得非常脆弱。Böcking教授说："我们发现，这种过度稳定实际上导致了囊壳过早破裂，病毒还来不及将其RNA转化为DNA。"Lenacapavir会导致艾滋病病毒的囊膜破裂，然后才能将其遗传物质运送到宿主细胞核中。图片来源：公共卫生图片库，疾病预防控制中心在靶细胞中，囊壳会在病毒到达细胞核之前破裂，使其遗传物质暴露在宿主细胞细胞质的敌对环境中。为了研究来Lenacapavir对单个囊壳的长期影响，研究小组使用了细胞产生的非感染性艾滋病病毒样颗粒。"利用我们的显微镜装置，我们可以观察病毒外壳的完整性。通过监测载入囊壳的荧光标签的释放情况，我们可以准确地确定囊壳何时破裂，"该研究的主要作者之一沃尔什博士说。研究小组还与英国分子生物学实验室的LeoJames博士和其他同事一起研究了新的囊壳的构建过程，再现了新制作的病毒基因组拷贝被捆绑起来以便从感染细胞中释放出来的过程。他们发现，Lenacapavir在艾滋病病毒生命周期的这一阶段也破坏了囊壳的完整性，因为它加速了囊壳的构建，迫使囊壳出现构建错误。产生的畸形噬菌体无法正常闭合，也就无法保护病毒基因组免受攻击。这项研究不仅解决了关于"噬菌体靶向药物是增强还是削弱噬菌体"的争论，而且发现的机制还可用于靶向其他病毒，这些病毒通过构建噬菌体来躲避宿主的防御。"Lenacapavir比其他任何靶向囊膜的化合物都要好得多。"沃尔什博士说："我们的研究结果提供了一个非常好的蓝图，说明这种药物为何能够如此有效。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1425373.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1425373.htm

COVID Moonshot联合研究发现治疗COVID-19的新型抗病毒药物

COVIDMoonshot联合研究发现治疗COVID-19的新型抗病毒药物尽管该研究小组的工作自2020年3月成立以来一直免费提供，但COVIDMoonshot联盟终于正式报告了其成果。这是一项以SARS-CoV-2病毒为目标的开放科学、众包和无专利的药物发现活动，它已经获得了大量关于病毒主要蛋白酶的数据，其中包括可能为开发更好的新疗法铺平道路的见解。布莱恩-肖切特（BrianShoichet）和查尔斯-克雷克（CharlesCraik）在一篇相关的《视角》文章中写道："考虑到药物审批的时限和挑战，[这些研究人员]描述的先导疗法可能无法及时影响当前的大流行病。"尽管如此，这些化合物和用于鉴定它们的技术很可能会在未来影响人类健康"。这项新颖的合作包括来自25个国家47个学术和工业组织的200多名志愿科学家。梅丽莎及其同事写道："COVIDMoonshot提供了一个开放科学药物发现的范例，从而推动了传染病药物发现的进步--这是一个对公众具有重大意义的研究领域，但私营部门对该领域的资助却长期不足。"由于SARS-CoVB-2主要蛋白酶(Mpro)在病毒复制中的重要作用，它是抗病毒开发的一个有吸引力的目标。目前的SARS-CoV-2Mpro抑制剂药物，如从Paxlovid和Xocova等已有的抗病毒产品线中提取的药物，已经在临床上取得了成功。然而，这些化合物的使用仍然相对有限，其拟肽和共价支架给合成和用药带来了问题。Boby等人在本文中描述了一种新型、非共价、非肽类抑制剂支架的发现，这种支架在化学上有别于目前的Mpro抑制剂。Boby等人利用众包方法和全球数百人的专业知识，描述了他们的开放科学药物发现活动，其中包括机器学习、分子模拟、高通量结构生物学和化学，以绘制出SARS-CoV-2主要蛋白酶及其生化活性的详细结构图。在COVIDMoonshot联合会设计的18,000多种化合物中，作者发现了几种非共价、非拟肽抑制剂，包括一种具有良好生物利用度、安全性和抗病毒活性的先导化合物。该项目的所有化合物设计都已公开共享，为未来的抗冠状病毒药物发现创建了一个丰富、开放和无知识产权的知识库。相关文献：DOI:10.1126/science.abo7201编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404811.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404811.htm