环球科学全色盲儿童经过基因治疗可部分恢复视锥细胞功能

全色盲儿童经过基因治疗可部分恢复视锥细胞功能人类视网膜中的感光细胞，分为视锥细胞和视杆细胞。视锥细胞分为三组，各自对不同波长的光线敏感，帮助我们区分颜色。而视网膜中缺少某一组视锥细胞，或者视锥细胞功能缺陷，可导致色盲。最近，在一项中，科学家通过基因疗法部分恢复了两位全色盲儿童的视锥细胞的功能。全色盲通常是由基因突变引起，最常见的突变位于CNGA3和CNGB3这两个基因之中。全色盲患者的视锥细胞无法向大脑传递信号，但在许多情况下这些细胞依然存在。研究者希望基因治疗能帮患者激活休眠的视锥细胞。科学家招募了4位年龄在10-15岁之间的全色盲患者（与CNGA3或CNGB3有关）参与临床试验，利用表达CNGA3或CNGB3基因的腺相关病毒载体，对每位患者的其中一只眼睛进行视网膜下基因治疗。此后，研究者使用一种新的fMRI映射方法对患者进行检测，这种方法可以将患者已有的视杆细胞信号和治疗后产生的视锥细胞信号进行区分。结果发现，其中两位患者在治疗后的6-14个月之间，大脑皮层收到的视锥细胞信号来自接受治疗的那只眼睛。治疗前，这两位患者在任何测试中皆未表现出视锥细胞功能。另外，两位患者的心理物理测试结果表明，接受过治疗的眼睛区分不同对比度的能力有了明显变化。至于这种疗法到底能在多大程度上改善患者的视力，还需进一步研究来证实。

清华系细胞大模型登Nature子刊！能对人类2万基因同时建模，代码已开源

清华系细胞大模型登Nature子刊！能对人类2万基因同时建模，代码已开源来自清华、百图生科的团队提出的单细胞基础大模型scFoundation，登上NatureMethods。清华系细胞大模型登Nature子刊！能对人类2万基因同时建模，代码已开源该模型基于5000万人类单细胞测序的数据进行训练，拥有1亿参数，能够同时处理约20000个基因。团队在模型架构上进行了创新，相同参数量下计算时间是传统Transformer架构的3%左右。相关研究成果也被NeurIPS2024接收。关注频道@ZaiHuaPd频道爆料@ZaiHuabot

新型基因疗法为老年性听力损失带来希望

新型基因疗法为老年性听力损失带来希望一个研究小组首次在一个年龄更大的小鼠群中瞄准了与年龄有关的遗传性听力损失，这些小鼠的人类跨膜丝氨酸蛋白酶3（TMPRSS3）基因发生了突变，导致常染色体隐性耳聋8/10（DFNB8/DFNB10）。使用腺相关病毒（AAV）作为载体，这是一种流行的基因治疗的传递工具，来自马萨诸塞州眼耳科的研究人员施用了健康的TMPRSS3基因，单剂量显示动物的听力有明显的改善，这种改善持续了五个月才开始下降。基因治疗的图表摘要Zheng-YiChen等人/(CCBY-NC-ND4.0)遗传性听力损失的基因疗法研究在小鼠模型中取得了有希望的结果，这已经不是第一次了。当科学家们通过AAV施用毛细胞调节蛋白EPS8时，他们发现它能够恢复遗传性听力损失。另一项研究将重点转移到基因STRC上，同样通过AAV给药，并再次显示出积极的结果。这项最新的研究是迄今为止唯一一项成功显示出逆转老年动物听力损失的研究。"这也是第一项拯救衰老小鼠听力的研究，这指出了用DFNB8治疗DFNB8患者的可行性，即使是在高龄时，"通讯作者、麻省眼耳科Eaton-Peabody实验室的调查员Zheng-YiChen说。"这项研究还确定了其他基因疗法在老年人群中的可行性"。虽然这项研究的重点是TMPRSS3基因，但其有效性的关键在于AAV载体的功效。到目前为止，AAV基因疗法只表明它可以治疗非常年轻或新生儿动物模型的听力损失。与早期的研究一样，小鼠模型离人体试验还很远，然而，这项研究推进了AAV基因疗法在年龄相关的听力损失方面的应用，并为开发针对老年人群的临床治疗方法打开了大门。Chen说："我们的研究结果表明，病毒介导的基因疗法，无论是本身还是与人工耳蜗相结合，都有可能治疗遗传性听力损失。"该研究发表在《分子疗法》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362259.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362259.htm

新研发的肝靶向非病毒基因治疗方法给血友病患者带来希望

新研发的肝靶向非病毒基因治疗方法给血友病患者带来希望近年来，基因疗法已被探索作为治疗某些遗传性疾病如囊性纤维化、血友病和镰状细胞病的手段。基因治疗的前提很简单：替换一个有缺陷的基因或添加一个新基因以试图治愈疾病或提高人体免疫系统对抗疾病的能力。在基因治疗中，遗传物质通过称为载体的载体（通常是病毒）传递到细胞中。使用病毒是因为它们可以识别并进入某些细胞以传递其遗传有效载荷。但使用病毒载体的主要缺点是它们会引起严重的免疫反应并对细胞产生毒性。使用非病毒载体可降低出现此类反应的风险。在一项临床前试验中，日本新泻大学的研究人员对狒狒使用流体动力学基因疗法（一种引入遗传物质的替代方法）来测试血友病潜在疗法的安全性和有效性。流体动力学基因传递涉及将大量DNA溶液快速注入体内。速度和体积产生压力，迫使遗传物质进入细胞。流体动力学基因疗法被认为比其他基因传递方法更简单、更有效，并且在将DNA、RNA、蛋白质和其他合成化合物传递到小动物细胞方面取得了一些成功。在之前的研究中，DNA溶液被注射到血液中，但研究人员在当前的研究中使用了更直接的方法。他们将遗传物质直接注射到狒狒的肝叶中。在X射线引导下，计算机控制的注射器将DNA溶液注射到肝（肝）静脉中，以靶向四个肝叶之一。该溶液含有一个表达因子IX的质粒，这是一个小的圆形DNA片段，用于将外来DNA转运到细胞中。缺乏称为凝血因子IX(FIX)的蛋白质，称为血友病B，会损害血液凝固。血友病B由父母遗传给孩子，但大约三分之一的病例是由自发的基因突变引起的。一个人流血的多少和出血的严重程度取决于血浆中FIX的含量。出血事件后的常规治疗是住院并持续静脉输注浓缩FIX，直到出血得到控制。在检查了该程序对凝血和FIX血浆浓度的有效性后，研究人员发现狒狒在210天内保持了治疗水平的FIX。对于基因治疗，表达的FIX的治疗水平通常被认为是正常血浆水平的5%至10%。注射到肝脏的右和左内侧叶中，特别是维持超过30%的治疗水平。研究人员还发现，在210天后将狒狒重新注射到同一个肝叶中可以使FIX水平恢复到治疗水平。关于手术的安全性，除了注射DNA溶液后肝酶会立即短暂升高外，研究人员没有发现明显的不良反应。研究人员打算继续在更大的动物群中测试他们的肝叶特异性流体动力学基因疗法，以提高分娩安全性和效率。尽管如此，他们表示他们的新疗法可以为血友病患者提供一种新的治疗模式，并热衷于继续进行临床试验。研究人员说：“我们的结果虽然只涉及五只狒狒，但提供了直接证据支持将特定于肝叶的流体动力学基因递送至肝脏的观点适用于人类，并且可以进行临床试验。”该研究发表在《分子疗法：核酸》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364365.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364365.htm

基因疗法在新的试验中治愈了患有罕见严重联合免疫缺陷症的儿童

基因疗法在新的试验中治愈了患有罕见严重联合免疫缺陷症的儿童这种疾病被非正式地称为"气泡男孩"疾病，因为一名患有SCID的儿童花了12年的时间生活在一个保护性的气泡中，与世界隔绝。医学上现在可以区分出八种不同类型的SCID，每一种都是不同的基因突变的结果。两种最常见的SCID形式--X-SCID和ADA-SCID--已被成功地用实验性的基因疗法治疗，即采集病人的骨髓干细胞，用目标基因的健康拷贝进行改造，然后再输回他们的身体。在过去十年中，研究人员已经看到用基因疗法治疗这些常见形式的SCID取得了非凡的成功。试验已经看到了近100%的反应率，然而，长期的安全问题减缓了该疗法的临床应用之路。这种形式的基因治疗使用一种改良的病毒来传递其健康的基因载荷。在过去，这种病毒载体是一种逆转录病毒，但由于这些病毒只能在细胞分裂时进入细胞核，因此有可能产生不良的副作用。在很长一段时间内，一些使用这种病毒载体的基因治疗试验发现了癌症的副作用。因此，最近许多研究人员已经转向使用改良的慢病毒作为基因治疗的最佳病毒载体。这些病毒可以进入非分裂细胞的细胞核，这意味着它们应该更安全、更有效。2021年，一项追踪50名接受慢病毒基因治疗的ADA-SCID儿童的长期随访研究发现，每一个受试者在三年后都活着并且很健康。除两名儿童外，所有儿童的免疫缺陷基本上都被治愈了。现在一项新的研究报告了慢病毒基因疗法在一种非常罕见的SCID中的成功，这种SCID被称为Artemis-SCID，或ART-SCID。这种形式的SCID相对罕见，特别难以治疗。患有ART-SCID的儿童不太可能对传统的SCID治疗方法（如骨髓移植）作出良好反应。这项新研究报告了首批接受实验性基因治疗的10名ART-SCID儿童。据报道，在最初治疗的两年多时间里，所有10名儿童都很健康，生活正常。第一个参加试验并在2018年接受实验性疗法治疗的儿童现在已经完全治愈了。HT"的祖母LaverneShorty说，她的孙子现在正过着健康、正常的生活。"他不再生病了，"Shorty说。"他丢弃了所有的药物治疗。他很开心，他正在成长为一个年轻人。"有一半的病人在24个月前达到了完全的T细胞和B细胞免疫，这意味着他们停止了任何正在进行的SCID治疗，可以安全地接受儿童疫苗接种。该研究的联合首席调查员JenniferPuck说，所有10名接受基因治疗的ART-SCID患者对治疗反应良好。Puck说："所有的结果都比以前接受捐赠骨髓移植的Artemis-SCID患者的结果好。让试验中的病人达到完全的T细胞免疫力是非常出色的。B细胞的恢复需要更长的时间，但到目前为止，患者的B细胞重建机会似乎也比普通骨髓移植要好得多。成功地使用较少的化疗也是一个很大的胜利，最大限度地减少了小婴儿的全剂量蒲扇的有害副作用"。这些队列仍然很小，在该疗法广泛使用之前，还需要进一步的大型试验。但是这些结果是非常有希望的，它指出了这种毁灭性的遗传疾病在出生后不久就能被有效治愈的未来。这项新研究发表在《新英格兰医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336079.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336079.htm

减少不必要的突变 新技术为更安全的基因编辑打开了大门

减少不必要的突变新技术为更安全的基因编辑打开了大门来自日本九州大学和名古屋大学医学院的研究人员开发出了一种优化的基因组编辑方法，它可以大大减少CRISPR-Cas9中不需要的突变和毒性。这种被称为"保障性gRNA"（[C]gRNA）的新技术展示了安全和高效基因治疗的潜力，可应用于治疗像纤维发育不良性骨质增生这样的遗传疾病。他们的研究已经发表在《自然-生物医学工程》上。以CRISPR-Cas9为中心的基因组编辑技术已经彻底改变了食品和医药行业。在该技术中，Cas9核酸酶是一种切割DNA的酶，它与合成的引导RNA（gRNA）一起被引入细胞中，引导酶到达所需的位置。通过切割基因组，不需要的基因可以被删除，而新的（功能性）基因可以被轻松而快速地加入进来。基因组编辑的一个缺点是，人们越来越担心突变和脱靶效应。这通常是由于酶瞄准的基因组位点具有与目标位点相似的序列而造成的。同样，当基因被改变时，染色体水平的突变也会发生，这已经阻碍了基因治疗癌症的临床试验，甚至导致接受肌肉萎缩症治疗的病人死亡。该小组假设，目前使用Cas9的编辑协议会造成过度的DNA裂解，从而导致一些突变。为了验证这一假设，由九州大学的MasakiKawamata助理教授和名古屋大学医学研究生院的HiroshiSuzuki教授组成的小组在小鼠细胞中构建了一个名为"AIMS"的系统，该系统对每条染色体分别评估了Cas9的活性。他们的结果显示，常用的方法与非常高的编辑活性有关。他们确定这种高活性导致了一些不必要的副作用，因此他们寻找能够抑制这种活性的gRNA修改方法。他们发现，在gRNA的5′端增加一个额外的胞嘧啶延伸是对过度活性的有效"保障"，并允许控制DNA的裂解。他们称这种微调系统为'保障性gRNA'（[C]gRNA）"。结果是惊人的，使用他们的新技术后，脱靶效应和细胞毒性减少了，单allele选择性编辑的效率提高了，同源定向修复的效率也提高了，这是DNA双链断裂修复最常用的机制。为了测试其在医疗环境中的有效性，他们研究了一种名为纤维发育不良的罕见疾病。利用小鼠模型，他们能够创造出与人类版本的疾病相同的基因类型。然后，利用患者衍生的iPS细胞，他们能够精确地修复导致该疾病的疾病相关等位基因中具体到单个核苷酸的损伤，证明了他们的技术作为一种安全和高效的基因治疗方法的有用性。该团队还构建了第一个关于各种基因组编辑模式和Cas9活性之间相关性的数学模型，这将使用户能够模拟整个细胞群中基因组编辑的结果。这一突破将使研究人员能够确定使效率最大化的Cas9活性，减少所需的巨大成本和劳动。"我们建立了一个新的基因组编辑平台，通过开发具有适当Cas9活性的活性调节[C]gRNAs，可以最大限度地提高所需的编辑效率。此外，我们发现'保障gRNA'可以通过调节gRNA的活性应用于各种需要gRNA的CRISPR工具，如使用Cas12a的工具，它具有不同的DNA裂解机制，"Suzuki教授说。"对于使用Cas9激活或抑制感兴趣的基因的技术，如CRISPR激活和CRISPR干扰，过度诱导或抑制基因的表达可能没有用，甚至对细胞有害。通过[C]gRNA控制表达水平是一项重要技术，可用于各种应用，包括实施精确的基因治疗"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354925.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354925.htm