David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体

DavidBaker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体据Nature报道，这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。抗体与流感病毒蛋白结合（来源：JuanGaertner/SciencePhotoLibrary）相关研究论文以“Atomicallyaccuratedenovodesignofsingle-domainantibodies”为题，已发表在预印本网站bioRxiv上。英国牛津大学免疫信息学家CharlotteDeane评价道：“这是一项非常有前景的研究，它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”让抗体设计更快、更容易抗体是一种免疫分子，能强力附着在与疾病相关的蛋白质上，传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选，昂贵且费时。该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家NathanielBennett认为，能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。在这项工作中，研究团队利用RFdiffusion和RoseTTAFold2网络，通过计算机模拟和实验验证，成功设计出了全新的抗体VHH（单域抗体；VariableHeavy-chainofHeavy-chainantibodies）。在整个设计过程中，研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用，力求达到最优的结合效果。据论文描述，RFdiffusion和RoseTTAFold2网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色，实现了抗体结构的设计和预测，为全新抗体的生成提供了基础。其中，RFdiffusion网络主要用于设计全新的抗体结构，特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位，设计出具有结合能力的抗体结构。基于AlphaFold2/RF2的蛋白质骨架，RFdiffusion网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。在训练过程中，该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理，并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构，从而适应特定的抗原表位。通过训练和优化过程，该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构，从而实现对特定抗原的识别和结合。用于抗体设计的RFdiffusion概述（来源：该论文）RoseTTAFold2网络则主要用于预测抗体结构，特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。基于Transformer神经网络架构，RoseTTAFold2网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测，从而得到全新的蛋白质3D结构。经过微调的RoseTTAFold2能够区分真正的复合物和诱饵复合物（来源：该论文）微调后的RoseTTAFold2与IgFold在抗体单体预测方面的比较（来源：该论文）通过对设计的抗体结构进行预测，研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用，并验证设计的合理性和有效性。整体上，通过设计和预测抗体结构，RFdiffusion和RoseTTAFold2网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。人工智能设计的抗体，能用吗？利用这种方法，研究团队设计出了数千种抗体，这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质（比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质）的特定区域以及一种抗癌药物靶标。然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合，进而验证了抗体卓越的有效性。例如，表面等离子共振（SPR）等技术，可以验证VHH与目标抗原的结合能力。实验结果显示，设计的VHH能够与目标抗原特异性结合，并表现出一定的结合亲和力。另外，X射线晶体学或/和冷冻电镜技术，可以解析VHH与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示，设计的VHH与目标抗原形成特定的结合模式，VHH的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用，进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。最后，通过SPR等技术，研究团队对VHH与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示，设计的VHH与目标抗原之间存在一定的结合亲和力，其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。以上这些结果，为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。然而，该研究也存在一些局限性。首先，设计的VHH在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高；其次，设计的VHH主要针对单一抗原进行了验证，对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证；另外，抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。蛋白质设计，充满无限可能近年来，DavidBaker团队一直致力于蛋白质设计研究，且成果显著。图DavidBaker2021年8月，团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具RoseTTAFold，不仅拥有媲美AlphaFold2的蛋白质结构预测超高准确度，而且更快、所需计算机处理能力更低。2021年11月，团队进一步将AlphaFold2与RoseTTAFold相结合，成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。去年4月，他们在一篇发表在Science上的论文中，介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件，由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称，这一突破将会在疫苗领域有所贡献。去年7月，他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统RoseTTAFold，称可与AlphaFold媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。随后，他们也公开了RFdiffusion的云版本，将定制蛋白质带入了主流科研界。去年12月，团队在Nature上发表论文，展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。一项好的科学研究，不仅需要过硬的技术，也同样需要丰富的想象力。未来，抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能，为人类健康和医学治疗带来新的希望。参考链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1424679.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1424679.htm

百度蛋白大语言模型研究成果首登《自然》子刊封面

百度蛋白大语言模型研究成果首登《自然》子刊封面该研究成功登上《机器智能》10月份封面，该研究提出了全球首个开源、并提供在线服务，无需MSA输入的蛋白结构预测大模型HelixFold-Single。官方表示，该项研究是百度在生物计算领域继HelixGEM和LinearDesign两项重磅工作之后，在蛋白领域的又一突破性成果。该工作打破了AlphaFold2等主流依赖MSA检索模型的速度瓶颈，将蛋白结构预测速度平均提高数百倍，实现了秒级别预测。该工作的发表也为产学研各界带来了使用门槛更低、适用范围更广的蛋白结构预测解决方案，有望促进我国生命科学、生物医药、蛋白研究等领域的发展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1400087.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1400087.htm

DeepMind最新AlphaFold模型有助于新药研发

DeepMind最新AlphaFold模型有助于新药研发实验室的工作仍在继续。今天，DeepMind透露，最新版本的AlphaFold（AlphaFold2的后继者）可以对蛋白质数据库（世界上最大的生物分子开放获取数据库）中的几乎所有分子生成预测。据DeepMind博客上的一篇文章称，专注于药物发现的DeepMind衍生公司IsomorphicLabs已经将新的AlphaFold模型应用于治疗药物设计，帮助表征对治疗疾病很重要的不同类型的分子结构。新的AlphaFold的功能超出了蛋白质预测的范围。DeepMind声称，该模型还可以准确预测配体的结构-与“受体”蛋白结合并导致细胞通讯方式发生变化的分子）以及核酸（包含关键遗传信息的分子）和翻译后修饰（化学修饰）的结构。蛋白质产生后发生的变化。DeepMind指出，预测蛋白质配体结构可以成为药物发现的有用工具，因为它可以帮助科学家识别和设计可能成为药物的新分子。目前，药物研究人员使用称为“对接方法”的计算机模拟来确定蛋白质和配体如何相互作用。对接方法需要指定参考蛋白质结构以及该结构上配体结合的建议位置。然而，使用最新的AlphaFold，无需使用参考蛋白质结构或建议位置。该模型可以预测以前尚未“结构表征”的蛋白质，同时模拟蛋白质和核酸如何与其他分子相互作用——DeepMind表示，目前的对接方法无法实现这种建模水平。DeepMind在博文中写道：“早期分析还表明，我们的模型在一些与药物发现相关的蛋白质结构预测问题（例如抗体结合）上远远优于（上一代）AlphaFold。我们的模型在性能上的巨大飞跃表明人工智能具有极大增强对构成人体的分子机器的科学理解的潜力。”不过，最新的AlphaFold并不完美。DeepMind和IsomorphicLabs的研究人员在一份详细介绍该系统优势和局限性的白皮书中透露，该系统无法达到预测RNA分子（人体内携带制造蛋白质指令的分子）结构的一流方法。毫无疑问，DeepMind和IsomorphicLabs都在努力解决这个问题。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393483.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393483.htm

Google DeepMind 推出可预测所有生命分子的结构和相互作用的 AlphaFold 3

GoogleDeepMind推出可预测所有生命分子的结构和相互作用的AlphaFold3GoogleDeepMind今天在博客中介绍了和IsomorphicLabs共同开发的AlphaFold3，一种新型生命科学AI模型。该模型在准确预测蛋白质、DNA、RNA、配体等的结构基础之上，新增了对其相互作用的预测，相比当前最先进的方法至少有50%以上的提升，Google希望它能够改变对生物世界和药物发现的理解。该模型的论文已经发表在最新一期自然杂志上。现在，科学家可以通过新推出的易于使用的研究工具AlphaFoldServer免费使用该模型大部分功能，包括免费的2亿个蛋白质结构的数据库。——，

谷歌 DeepMind 发布 AlphaFold 3：可预测药物如何与蛋白质相互作用

谷歌DeepMind发布AlphaFold3：可预测药物如何与蛋白质相互作用谷歌DeepMind公司近日推出了AlphaFold3，通过预测所有生命分子是如何相互作用的，加速寻找新药和探索新的治疗方法，治疗癌症、帕金森氏症、疟疾、肺结核等疾病。AlphaFold3能够预测人体每个细胞分子的复杂形状，以及如何相互连接，以及其中最小的变化如何影响可能导致疾病的生物功能。AlphaFold3能够生成活细胞及其联合3D结构，预测数百万种组合的相互作用，准确率要比现有常规方法高50%，并且可以在几秒钟内生成通常需要数月或数年才能完成的预测。科学家和医学专家希望借助AlphaFold3，深入研究抗体和药物的相互作用，寻找更好的治疗方法。DeepMind创始人兼首席执行官DemisHassabis表示，该项目为研究人员提供了一套比较完整的“工具集”，不仅大幅提高研发新药物的速度，而且可以改变人类对生物世界的理解。来源，频道：@kejiqu群组：@kejiquchat

诺奖风向标指向AI 谷歌蛋白质结构预测模型获颁医学领域顶级奖项

诺奖风向标指向AI谷歌蛋白质结构预测模型获颁医学领域顶级奖项（来源：拉斯克奖）拉斯克奖也是知名的“诺贝尔奖风向标”。仅在过去20年时间里，包括中国科学家屠呦呦在内，一共有32位拉斯克奖得主随后拿到了诺贝尔奖。所以谷歌DeepMind此番获奖，也点燃了AI领域研究未来斩获诺贝尔奖的希望。今年的得奖者是谁？今年拉斯克奖总共设立了三个奖项，其中谷歌DeepMind的DemisHassabis和JohnJumper凭借预测蛋白质3D形状的人工智能系统AlphaFold拿下了今年的基础研究奖。作为支撑人体基本生命活动的物质，蛋白质由20种氨基酸呈念珠状连接形成三维形状，而形状本身决定了蛋白质的功能，所以研究蛋白质形状一直是医学领域的热门方向。1972年，凭借蛋白质折叠研究荣获诺贝尔奖的美国生物化学家克里斯蒂安·B·安芬森，在发表获奖感言时曾表示，总有一天，我们可以仅凭借氨基酸的序列来预测任意蛋白质的三维结构。而他提出的设想终于在机器学习和人工智能的时代实现了。AlphaFold名字里的Fold，就是取自这里的“折叠”之意。时至今日，过往需要X射线、低温电子显微镜、核磁共振等技术耗费数月、甚至几年的事情，最短只需要几分钟就能得出准确性相当高的结果。拉斯克奖表示，这种变革性的方法正在迅速推进基本生物过程的理解，并促进药物设计。AlphaFold在去年发布了一个包含2亿蛋白质预测结构的数据库，这个数量已经接近人类科学已知的所有蛋白质。与大众更加熟悉的AlphaGo类似，AlphaFold是通过机器学习17万个蛋白质序列，以及科学家在实验室中研究出的结构进行训练，掌握了预测蛋白质结构的诀窍。正因为预测蛋白质形状在医学领域的重要性，所以AlphaFold、以及后续准确率更高的AlphaFold2问世后，一直被媒体称为“有机会冲击诺奖的成就”。除了AlphaFold外，今年的拉斯克临床医学研究奖颁给了麻省理工大学的詹姆斯·藤本和埃里克·斯旺森，以及俄勒冈健康&科学大学的华裔科学家DavidHuang，以表彰他们在光学相干层析成像（OCT成像）领域的突出贡献。与X射线、核磁共振、超声成像等医学成像技术相比，OCT具有成本低、分辨率高、非接触、无损伤等优势。经过近30年的发展，OCT在眼科检查、冠状动脉疾病以及癌症研究领域均均有所建树。行业研究机构Reportlinker在今年4月发布的报告中预期，到2028年全球OCT市场有望达到21亿美元。最后，荷兰癌症研究所的PietBorst获得了今年的拉斯克医学科学特别成就奖，表彰他在医学研究领域超过50年的非凡职业生涯。拉斯克奖表示，Borst在多个领域都取得了开创性的发现：他的研究揭示了人体对癌症治疗的反应、寄生虫如何逃避人体免疫系统，并为导致癌症药物耐受的分子泵提供了深入的见解。他阐明了一个出乎意料的新代谢途径，揭示了一种新的DNA构建模块，并确定了一种遗传性疾病的生化基础。除了科研外，在他的领导下荷兰癌症研究所成为世界一流的机构。另外Borst也在教学、外部机构指导、公众教育等领域取得了卓越的成就。顺便一提，今年已经89岁的Borst，也是荷兰（在他那个年龄段）的顶级网球选手。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385537.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385537.htm