MIT最新研究：AlphaFold蛋白质预测能力太差 目前利用价值还很低

MIT最新研究：AlphaFold蛋白质预测能力太差目前利用价值还很低2018年，Deepmind首次发布基于深度神经网络的蛋白质结构预测数据库AlphaFold，在蛋白质预测中实现了最先进的性能；去年，AlphaFold2获得了98.5%的蛋白质预测率；前段时间，Deepmind又重磅发布了数据集更新，称目前的AlphaFold已经预测了几乎所有已知的蛋白质。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1316665.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1316665.htm

MIT的 "FrameDiff" 生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构

MIT的"FrameDiff"生成式AI想象出可能改变医学的新蛋白质结构FrameDiff系统在构建单个蛋白质的任务中进行了测试，研究人员发现它可以构建多达500个部分的大蛋白质。与以前的方法不同，它不需要依赖预先存在的蛋白质结构图。图片来源：AlexShipps/MITCSAILviaMidjourney试想一下，如果我们能够加快针对新出现的病原体制造疫苗或药物的进程，那将会怎样？如果我们的基因编辑技术能够自动生成蛋白质，纠正导致癌症的DNA错误，那将会怎样？寻找能够与靶标强结合或加速化学反应的蛋白质对于药物开发、诊断和众多工业应用至关重要，但这往往是一项旷日持久且成本高昂的工作。为了提高我们在蛋白质工程方面的能力，麻省理工学院CSAIL的研究人员发明了"FrameDiff"，这是一种用于创建超越自然界的新蛋白质结构的计算工具。这种机器学习方法生成的"框架"符合蛋白质结构的固有特性，使其能够独立于已有的设计构建新型蛋白质，从而实现前所未有的蛋白质结构。在自然界中，蛋白质设计是一个缓慢的过程，需要数百万年的时间。麻省理工学院CSAIL博士生JasonYim说："我们的技术旨在为解决比自然界发展速度更快的人类问题提供答案。我们的目标是利用这种新的能力生成合成蛋白质结构，从而提高各种能力，例如更好的粘合剂。这意味着工程蛋白质可以更有效、更有选择性地附着在其他分子上，对靶向给药和生物技术有着广泛的影响，它可能发展出更好的生物传感器的开发。它还可能对生物医学领域及其他领域产生影响，如开发更高效的光合作用蛋白、创造更有效的抗体以及用于基因治疗的纳米粒子工程等。"框架结构蛋白质结构复杂，由许多原子通过化学键连接而成。决定蛋白质三维形状的最重要原子被称为"骨架"，有点像蛋白质的脊柱。骨架上的每个原子三元组都具有相同的化学键模式和原子类型。研究人员注意到，这种模式可以利用微分几何和概率的思想来构建机器学习算法。这就是框架的作用所在：从数学上讲，这些三元组可以被建模为刚体，称为"框架"（物理学中常见的），在三维空间中具有位置和旋转。这些框架为每个三元组提供了足够的信息，使其能够了解周围的空间环境。机器学习算法的任务是学习如何移动每个框架来构建蛋白质骨架。通过学习构建现有的蛋白质，该算法有望推广并能够创造出自然界中从未见过的新蛋白质。通过"扩散"训练构建蛋白质的模型需要注入噪音，随机移动所有帧，模糊原始蛋白质的样子。算法的工作就是移动和旋转每一帧，直到它看起来像原始蛋白质。虽然简单，但帧上扩散的开发需要黎曼流形上随机微积分的技术。在理论方面，研究人员开发了用于学习概率分布的"SE(3)扩散"，它将每个帧的平移和旋转部分非难连接起来。微妙的扩散艺术2021年，DeepMind推出了AlphaFold2，这是一种深度学习算法，用于从序列预测三维蛋白质结构。在创建合成蛋白质时，有两个基本步骤：生成和预测。生成"是指创建新的蛋白质结构和序列，而"预测"是指找出序列的三维结构。AlphaFold2也使用框架来建立蛋白质模型，这并非巧合。SE(3)扩散和FrameDiff的灵感来自于将框架纳入扩散模型，从而进一步发展了框架的概念，这种生成式人工智能技术已经在图像生成领域大受欢迎，例如Midjourney。蛋白质结构生成和预测之间共享的框架和原理意味着两端的最佳模型是兼容的。在与华盛顿大学蛋白质设计研究所的合作中，SE(3)扩散已被用于创建和实验验证新型蛋白质。具体来说，他们将SE(3)扩散与RosettaFold2结合起来，RosettaFold2是一种蛋白质结构预测工具，与AlphaFold2很相似，从而产生了"RFdiffusion"。这一新工具使蛋白质设计人员更接近于解决生物技术中的关键问题，包括开发用于加速疫苗设计的高特异性蛋白质结合剂、用于基因传递的对称蛋白质工程以及用于精确酶设计的稳健主题支架。FrameDiff未来的工作包括提高通用性，以解决药物等生物制剂的多种需求相结合的问题。另一个扩展是将模型推广到包括DNA和小分子在内的所有生物模式。研究小组认为，通过在更多的数据上扩大FrameDiff的训练并加强其优化过程，它可以生成与RFdiffusion具有同等设计能力的基础结构，同时保持FrameDiff固有的简单性。哈佛大学计算生物学家谢尔盖-奥夫钦尼科夫（SergeyOvchinnikov）说："摒弃[FrameDiff]中的预训练结构预测模型为快速生成大长度结构提供了可能性。研究人员的创新方法为克服当前结构预测模型的局限性迈出了可喜的一步。尽管这仍是一项初步工作，但它在正确的方向上迈出了令人鼓舞的一步。因此，得益于麻省理工学院研究团队的开拓性工作，蛋白质设计在解决人类最紧迫挑战中发挥关键作用的愿景似乎越来越触手可及。"Yim与哥伦比亚大学博士后BrianTrippe、法国巴黎国家科学研究中心数据科学中心研究员ValentinDeBortoli、剑桥大学博士后EmileMathieu、牛津大学统计学教授兼DeepMind高级研究科学家ArnaudDoucet共同撰写了这篇论文。麻省理工学院教授ReginaBarzilay和TommiJaakkola为这项研究提供了建议。该团队的工作部分得到了麻省理工学院AbdulLatifJameelClinicforMachineLearninginHealth、EPSRC基金和微软研究院与剑桥大学之间的繁荣合作项目、美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目、美国国家科学基金会Expeditions基金、机器学习促进药物发现和合成联盟、DTRA发现应对新威胁和新兴威胁的医疗对策项目、DARPA加速分子发现项目和赛诺菲计算抗体设计基金的支持。这项研究将在7月举行的国际机器学习大会上发表。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370909.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370909.htm

谷歌 DeepMind 发布 AlphaFold 3：可预测药物如何与蛋白质相互作用

谷歌DeepMind发布AlphaFold3：可预测药物如何与蛋白质相互作用谷歌DeepMind公司近日推出了AlphaFold3，通过预测所有生命分子是如何相互作用的，加速寻找新药和探索新的治疗方法，治疗癌症、帕金森氏症、疟疾、肺结核等疾病。AlphaFold3能够预测人体每个细胞分子的复杂形状，以及如何相互连接，以及其中最小的变化如何影响可能导致疾病的生物功能。AlphaFold3能够生成活细胞及其联合3D结构，预测数百万种组合的相互作用，准确率要比现有常规方法高50%，并且可以在几秒钟内生成通常需要数月或数年才能完成的预测。科学家和医学专家希望借助AlphaFold3，深入研究抗体和药物的相互作用，寻找更好的治疗方法。DeepMind创始人兼首席执行官DemisHassabis表示，该项目为研究人员提供了一套比较完整的“工具集”，不仅大幅提高研发新药物的速度，而且可以改变人类对生物世界的理解。来源，频道：@kejiqu群组：@kejiquchat

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展东京理工大学开发了一种新的无细胞蛋白质结晶（CFPC）方法，包括直接的蛋白质结晶，是结构生物学领域的一个重大进步。这项技术将使我们能够分析用传统方法无法研究的不稳定的蛋白质。分析这些将增加我们对细胞过程和功能的了解。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323455.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

揭开大脑疾病的秘密：当蛋白质陷入固态时

揭开大脑疾病的秘密：当蛋白质陷入固态时研究人员利用先进的光学技术研究了与神经退行性疾病相关的蛋白质聚集体的形成。通过分析一种与渐冻症有关的蛋白质，他们对蛋白质从液态到固态的转变有了前所未有的深入了解，从而揭示了阿尔茨海默氏症和渐冻症等疾病的真相。上图是显示蛋白质凝结相互作用的纳米扫描图像。资料来源：悉尼大学这种液态到固态的转变会引发所谓的淀粉样纤维的形成。淀粉样纤维可在神经元中进一步形成斑块，导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症。悉尼大学的生物医学工程师与剑桥大学和哈佛大学的科学家合作，现已开发出精密的光学技术，可近距离监测这些蛋白质聚集体的形成过程。通过测试一种与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）有关的蛋白质，悉尼大学的工程师们密切监测了这种蛋白质从液相到固相的转变过程。三维共聚焦显微镜扫描培养24小时的FUS蛋白质凝结物，显示了这项研究揭示的特征性核壳结构。资料来源：悉尼大学这项研究发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上，其主要作者沈怡博士说："这是从基础角度理解神经退行性疾病如何发展的巨大进步。"生物医学工程学院高级讲师、悉尼大学纳米研究所成员DanieleVigolo博士说："我们现在可以在纳米尺度（百万分之一米）上直接观察到这些关键蛋白质从液态向固态的转变。蛋白质在液-液相分离过程中经常会形成凝结物，这种凝结物广泛存在于关键和健康的生物功能中，例如人类胚胎的形成。这一过程有助于蛋白质浓度至关重要的生化反应，还能促进健康的蛋白质-蛋白质相互作用。"Vigolo和沈的研究团队。资料来源：悉尼大学沈博士是化学与生物分子工程学院（SchoolofChemicalandBiomolecularEngineering）的ARCDECRAFellow，同时也是悉尼纳米研究中心（SydneyNano）的成员。"这可能导致与神经退行性疾病相关的异常结构，因为蛋白质不再表现出快速还原成液态的能力。因此，监测凝结动态至关重要，因为它们会直接影响病理状态，"她说。世界上首次对这一过程进行的纳米级光学观测使研究小组得以确定，从液态到固态蛋白质的转变始于蛋白质凝聚物的界面。这个相变窗口还揭示了这些蛋白质团聚体的内部结构是异质的，而以前人们认为它们是均质的。Vigolo博士说："我们的发现有望从根本上大大提高我们对神经退行性疾病的认识。这意味着一个充满希望的新研究领域，可以让我们更好地了解阿尔茨海默病和渐冻症是如何在大脑中发展的，这些疾病影响着全球数百万人。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379653.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379653.htm