科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构俄亥俄州立大学的科学家们利用先进的研究技术检测了一种因危险突变而与人类癌症关系密切的蛋白质的隐藏区域，从而为该蛋白质的研究注入了新的活力。这项研究确定了受有害基因改变影响的区域。Ras蛋白家族是启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，其基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的对象K-Ras蛋白与75%的Ras相关癌症有关。研究人员首次发现了这种蛋白质结构的一部分，而这部分结构以前是标准实验室工具无法观察到的，研究人员揭示了与这种蛋白质突变有关的特征和相互作用，这种突变使细胞处于永久分裂状态--这是一种典型的癌症特征。研究的资深作者、俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授拉斐尔-布吕施韦勒（RafaelBrüschweiler）说："我们知道这些突变是一个重大问题：它们会导致死亡。我们知道，结构生物学能为了解这些突变的机制提供独特的见解，并能促进寻找潜在的治疗方法。""我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它变异后中和它。从这个意义上说，信息就是力量，现在这些信息已经公开，我们和其他研究人员可以利用这些信息开始假设。"这项研究最近发表在《自然-结构与分子生物学》（NatureStructural&MolecularBiology）杂志上。研究方法和结果尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是"不可药用的"，因为它的构型-无论是正常形式还是突变形式都隐藏了其结构中最有希望成为治疗靶点的位点。设计这类药物时需要精确，因为以错误的方式干扰蛋白质可能比突变导致的疾病造成更大的伤害。"K-Ras是癌症研究的圣杯--可能是全世界研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中发挥着关键作用，"Brüschweiler说。"但这也是一个巨大的挑战。"2019年，Brüschweiler及其同事报告了一种技术，这种技术能够观察到移动速度太慢、标准核磁共振（NMR）光谱无法检测到的蛋白质。一年后，研究小组决定开始将这些发现应用于寻找K-Ras的秘密藏身之处。标准核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在较长的运动和相互作用时间尺度上会遇到困难，而用于确定蛋白质结构的X射线晶体学在运动较少和时间较长的情况下效果更好。Brüschweiler及其同事考虑到了K-Ras的动态特性及其与活性配体（GTP）的相互作用，首先检测到了来自隐藏区域的微弱信号，然后优化核磁共振实验以加强这些信号。这项研究揭示了K-Ras结构中的两个"开关"区域--有趣的是，这两个区域都位于发生最危险突变的蛋白质环附近，这在以前是不可见的。研究小组还确定了蛋白质"骨架"的复杂结构动力学行为，它放大了开关附近的其他特征。Brüschweiler说，骨架对了解蛋白质的结构特性至关重要--从骨架出发，鉴定氨基酸侧链"相对简单"。这些实验还进一步明确了正常蛋白质与其变异形式的区别：在正常情况下，K-Ras与两个伙伴分子中的第一个分子结合时活性更高，并能保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。如果发生突变，K-Ras就会停留在活跃期，永远不会休息。"我们需要活跃的细胞，但在某些时候，它们必须停下来。否则，就像在汽车上永远不要把脚从油门上移开--在某些时候，你需要把脚从油门上移开，因为车速太快了，"他说。"这就是基本问题所在，这些突变会诱导细胞不停地活动。"有了突变相关开关区域的特征，研究人员就有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。Brüschweiler说："开关和开关相互作用的相关区域是新的候选目标，我们现在可以对它们进行前所未有的详细监测。这可能不会在一夜之间改变世界，但这是有可能影响人类健康的基本新知识。"Brüschweiler对下一步工作有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台磁场为1.2千兆赫的新型NMR仪器的支持，这将是美国最强大的NMR仪器，该仪器刚刚运抵俄亥俄州立大学，Brüschweiler是俄亥俄州立大学国家网关超高场NMR中心的首席研究员。该中心于2019年获得了美国国家科学基金会1760万美元的资助，该基金会也为这项新研究提供了支持。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395097.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395097.htm

科学家确定了癌症治疗造成心脏损伤的原因

科学家确定了癌症治疗造成心脏损伤的原因心脏毒性是由于某些癌症治疗和药物而导致的心脏损伤。它可能在癌症治疗多年后继续发展，并可能出现在童年时接受过癌症治疗的成年人身上。这种损害使心脏更难正常泵血，并可能导致心脏衰竭。在儿童时期接受过癌症治疗的成年人患心脏病的可能性要高15倍。伦敦大学学院（UCL）心血管科学研究所的主要作者FloriaanSchmidt博士说："我们研究中发现的蛋白质将有助于加速未来的药物开发，为科学家提供一个治疗癌症和心脏疾病的新蓝图。这可以帮助他们对他们设计的药物的效果更有信心--无论是缩小肿瘤而不造成其他地方的损害，还是改善心脏的泵送作用。"该国际团队研究了英国生物银行的数据，评估了36548名受试者的心血管磁共振（CMR）成像，不包括那些预先存在的心脏疾病。科学家们能够确定33种存在于血液中的蛋白质，这些蛋白质与患几种心脏病的风险增加有关，包括心力衰竭和房颤。他们发现的是，这些蛋白质中的许多也是用于治疗癌症的现代药物的目标。这一发现为开发能够在不影响常见蛋白质的情况下与肿瘤作斗争的癌症药物铺平了道路，同时也为那些有较高心脏病风险的人提供了蛋白质抑制性治疗。英国心脏基金会的教授和医疗主任NileshSamani爵士说："虽然在治疗癌症方面取得了进展，但其中一个后果是这些药物对心脏的损害风险。"这项研究为开发更安全、更精细的药物指明了方向，以便有一天，对癌症治疗后出现心脏问题的担忧可能成为过去。该研究发表在《科学进展》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357619.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357619.htm

中大发现新结合技术可计算爱滋病毒感染者心脏病风险

中大发现新结合技术可计算爱滋病毒感染者心脏病风险中大医学院研究发现，透过拍摄视网膜图像，即俗称「眼底相」，再结合传统心血管风险因素，可计算出爱滋病病毒感染者的心脏病风险。研究人员招募115名爱滋病病毒感染者参与，当中71人患有冠状动脉粥样硬化，23人患有阻塞性冠状动脉疾病。研究人员为所有参加者拍摄「眼底相」，分析视网膜图像特征，包括小动脉和小静脉口径、曲率曲折度和复杂血管分支，计算出爱滋病病毒感染者患心脏病的风险。结果发现，新结合技术灵敏度超过90%，比传统心血管风险预测模型优胜。研究人员指出，爱滋病病毒感染者患上心血管病的风险，是一般人的两倍，他们患上糖尿病及高血压的风险亦较高。今次研究证明，视网膜图像分析可作为一种简单而有效的工具，评估高危人士患上心脏病的风险。2023-03-2318:16:08

常识流通处｜杜钢建教授最新重大发现：俄乌祖先均源于大湘西地区

杜钢建还说“英国人英语都源于中国”。杜钢建教授的发现，对一些认为学英语就是崇洋媚外的观点，是最有力的迎头痛击。崇拜英语，就是崇拜传统文化，就是一种寻根之旅。

科学家发现表观遗传学钥匙 揭开常见致命癌症的神秘面纱

科学家发现表观遗传学钥匙揭开常见致命癌症的神秘面纱但SOX9也有阴暗的一面，因为它与全球一些最致命的癌症有关，如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言，某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9，不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭，从而启动一个最终激活癌基因的过程。科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9属于一类特殊的蛋白质，能够控制遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（NatureCellBiology）杂志上。罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说："我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的SOX9激活基因"。基因表达的稀有钥匙我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因，而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。表皮中由SOX9诱导的类似基底细胞癌的病变（绿色）。红色为异常分化，蓝色为细胞核。图片来源：杨义浩，富克斯实验室但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些"先锋因子"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。该研究的第一作者杨一浩说："在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。"这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。SOX9交换为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。福克斯解释说："在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。"然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说："仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。"与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态，开始开启毛囊干细胞基因。研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，开启它们。福克斯说："当SOX9不能被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。"杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说："通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375475.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375475.htm

利用推断祖先的方法 科学家揭开了个性化癌症治疗的秘密

利用推断祖先的方法科学家揭开了个性化癌症治疗的秘密知道你的祖先来自哪里可能是改善癌症治疗的关键吗？也许吧，但这把钥匙会在哪里？我们如何能从癌症的祖先根源追溯到现代的解决方案？对于冷泉港实验室（CSHL）的研究教授AlexanderKrasnitz来说，答案可能深藏在庞大的数据库和医院档案中，其中包含数十万的肿瘤样本。Krasnitz和CSHL博士后研究员PascalBelleau正在努力揭示癌症和种族或民族之间的谱系关系。他们已经开发了新的软件，可以从肿瘤的DNA和RNA准确地推断出大陆的祖先。他们的工作也可能帮助临床医生开发早期癌症检测和个性化治疗的新策略。"为什么不同种族和民族的人患不同类型的癌症的比例不同？"克拉斯尼茨说。"他们有不同的习惯、生活条件、接触--所有种类的社会和环境因素。但也可能有遗传因素。"克拉斯尼茨的团队使用混合DNA档案训练他们的软件工具。他们从已知背景的癌症和不相关的无癌基因组中创建了这些档案。然后他们用已知血统的病人的胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和血癌标本测试了该软件的性能。该团队发现该软件将他们的杂交图谱与大陆人口相匹配，准确率超过95%。Krasnitz说："我们有一个很好的模型来建立，但是很少有个人来自单一的祖先。我们在某种程度上都是混合的。因此，现在我们正在努力深入研究，测试未知祖先的肿瘤样本，揭示祖先的混合体，并实现更多的区域特异性"。多么具体？就目前而言，认为西非与东非是相对的。"Krasnitz和Belleau最近加入了一项与NorthwellHealth和SUNYDownstate医疗中心合作的结肠直肠癌研究。这项研究使他们能够探索结肠直肠癌如何根据特定的种族或民族以不同的方式进行基因突变。他们希望进一步完善他们的软件，不仅推断整个基因组的祖先，而且推断其中的每一个个体序列。"Belleau说："如果我们能够识别出更多容易受到不同癌症或其他侵略性疾病影响的局部祖先，它可以帮助我们确定基因组的特定部分，并针对它进行治疗。"现在，一个简单的DNA拭子可以告诉你你来自哪里以及你会遗传哪些疾病。在未来，它可能也会给你战胜它们的手段。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353813.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353813.htm