新型光激活化合物以独特方式杀死癌细胞

新型光激活化合物以独特方式杀死癌细胞虽然光动力疗法已被证明是一种有效的癌症治疗方法，但它存在的一个问题是，它需要氧气的存在来产生导致细胞死亡的ROS。由于大多数实体瘤都有缺氧（低氧）的微环境，传统光敏剂的效果会受到限制。为了克服这一局限性，香港城市大学的研究人员开发出一种新型铂增强光激活剂，无需氧气即可有效杀死癌细胞。以铂（II）为基础的化疗方法多年来一直被用于治疗癌症。然而，它们容易产生毒性和耐药性等副作用。铂(IV)，或称铂(IV)，是一种原药，这意味着它在进入癌细胞后被代谢之前没有药理活性，这使它更具吸引力，因为它比铂(II)化合物具有更高的稳定性和更少的副作用。以往的研究表明，在光敏剂中添加铂等过渡金属可以提高光敏剂的效率。因此，研究人员将铂(IV)配合物与有机光敏配体共轭，发现这导致了一种称为"金属增强光氧化"的效应。这一发现促使他们开发出一类新的近红外活化铂（IV）光氧化剂。他们通过静脉注射给患有肿瘤的小鼠注射了新型化合物。四小时后，他们用近红外（NIR）光照射小鼠以激活光氧化剂，结果发现肿瘤体积缩小了89%，肿瘤重量减轻了76%，这表明铂（IV）光氧化剂具有抑癌作用。传统的铂类抗癌药物会导致癌细胞凋亡，而研究人员发现他们的化合物会导致一种独特形式的细胞死亡。该研究的通讯作者GuangyuZhu说："有趣的是，我们发现铂（IV）光氧化物诱导的癌细胞'死亡模式'不同于任何其他抗癌药物。"通过细胞内强氧化应激和细胞内pH值降低的双重作用，启动了一种独特的癌细胞破坏模式"。"近红外激活的铂(IV)光氧化剂通过触发一种独特的细胞死亡形式，以一种与氧无关的方式消除癌细胞。他们观察到，积聚在癌细胞内质网（蛋白质合成和运输枢纽）中的铂（IV）光氧化物被近红外光激活后，无需氧气就能氧化细胞内的生物大分子，产生ROSs、脂质过氧化物和质子。ROS和脂质过氧化物产生的氧化猝灭破坏了癌细胞的重要成分，而质子则降低了细胞内的pH值，形成了不利的酸性微环境。此外，研究人员还观察到铂(IV)光氧化物激活了小鼠的免疫系统，招募并激活了免疫细胞。与对照组相比，光激活后辅助性T细胞的数量增加了7倍，细胞毒性T细胞的数量增加了23倍。细胞毒性或杀伤性T细胞能直接识别并消灭癌细胞，而辅助性T细胞则有助于激活细胞毒性T细胞。"通过诱导非典型坏死，铂（IV）光氧化物可以克服癌细胞对传统光动力疗法和化疗药物的抗药性，激活免疫系统，有效消灭癌细胞，"Zhu说。"这些发现作为概念的证明，表明基于金属增强光氧化的光氧化剂的开发是开发金属基抗癌药物的一个前景广阔的新方向"。研究人员计划开展临床前研究，全面描述新型铂(IV)光氧化剂的化学、生物和药物特性，目的是确定用于临床试验的化合物。该研究发表在《自然-化学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385399.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385399.htm

科学家创造新分子 利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞

科学家创造新分子利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞得克萨斯大学达拉斯分校的一名研究人员创造的一种新分子通过利用细胞中的一个弱点杀死了各种难以治疗的癌细胞，包括三阴性乳腺癌的癌细胞，而这个弱点以前并不是现有药物的目标。这项研究是利用分离的细胞、人类癌症组织和小鼠生长的人类癌症进行的，最近发表在《自然-癌症》上。作为该研究的共同通讯作者和得克萨斯大学达拉斯分校自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，Jung-MoAhn博士在其职业生涯的十多年里一直致力于开发针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。他曾使用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，创造了治疗耐药性前列腺癌和乳腺癌的潜在候选化合物。在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的影响，包括那些含有雌激素受体（ER）和不含有的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌（TNBC）患者却没有什么治疗选择，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2（HER2）的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，并且比其他类型的乳腺癌有更差的结果。Ahn说：“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它消灭了肿瘤细胞，而不管癌细胞是否有雌激素受体。事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”“这在当时让我们感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者GaneshRaj博士，UT西南医学中心HaroldC.Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UTHealthSanAntonio的产科和妇科教授RatnaVadlamudi博士。Ahn的生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-KyungLee博士参与了该化合物的合成工作。研究人员发现，ERX-41与一种叫做溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合。LIPA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，这是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。Ahn说：“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，而这对内质网造成了压力。癌细胞明显地过度产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻碍了内质网的蛋白质处理，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”该研究小组还在健康小鼠中测试了这种化合物，并观察到没有不良影响。“我们花了几年时间来追寻到底是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追逐了许多死胡同，但我们没有放弃，”Ahn说。“三阴性乳腺癌特别隐蔽--它针对的是年轻的女性；它具有侵略性，而且对治疗具有抗性。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些病人带来重大改变的东西。”研究人员将这种化合物喂给患有人类形式的癌性肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。事实证明，该分子还能有效地杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。他们还发现，ERX-41对其他内质网压力升高的癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309299.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309299.htm