钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法

钙过量-科学家开发出杀死癌细胞的新方法钙离子在细胞功能中起着至关重要的作用，但如果钙离子含量过高，就会对细胞造成危害。研究人员最近开发出一种化合物，可通过调节细胞内的钙离子流入来靶向摧毁肿瘤细胞。这种创新方法利用了肿瘤组织内已有的钙离子，无需外部钙源。《AngewandteChemie》杂志上发表的一篇论文详细介绍了这一研究成果。生物细胞需要钙离子来维持线粒体（细胞的动力室）的正常运转。然而，如果钙离子过多，线粒体过程就会失衡，细胞就会窒息。由韩国首尔梨花女子大学的尹珠英（JuyoungYoon）领导的研究小组与来自中国的研究小组一起，利用这一过程开发出了一种协同抗肿瘤药物，它可以打开钙离子通道，从而在肿瘤细胞内引发致命的钙离子风暴。研究人员瞄准了两个通道，第一个是外膜上的通道，另一个是内质网中的钙通道，内质网也是一个储存钙离子的细胞器。位于外膜的通道在暴露于大量活性氧（ROS）时打开，而内质网中的通道则被一氧化氮分子激活。为了产生能打开外膜钙通道的ROS，研究人员使用了染料吲哚菁绿。这种生物活性剂可通过近红外线照射激活，不仅能引发导致ROS的反应，还能使环境升温。研究小组解释说，局部高温会激活另一种活性剂BNN-6释放一氧化氮分子，从而打开内质网中的通道。在肿瘤细胞系试验成功后，研究小组又在植入肿瘤的小鼠体内测试了一种注射制剂。为了创造出一种生物兼容的复合药物，研究人员将活性成分装入了微小的改性多孔硅珠中，这种硅珠对人体无害，但能被肿瘤细胞识别并转运到细胞内。将这些微珠注入小鼠血液后，研究人员观察到药物在肿瘤内积聚。照射近红外线成功地触发了作用机制，接受这种制剂的小鼠几天后肿瘤就消失了。作者强调，这种离子流入方法可能也适用于相关的生物医学研究领域，因为类似的机制可以激活不同于钙离子通道的离子通道，从而找到新的治疗方法。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415569.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415569.htm

激活癌细胞死亡的“开关”被发现

激活癌细胞死亡的“开关”被发现由于高亲和力的抗体-抗原接触，抗原阳性肿瘤细胞（蓝色，左）是CART细胞（浅红色）的直接靶标。相反，抗原阴性肿瘤细胞（浅金色，右）被Fas介导的“旁观者”杀伤所杀死。Fas高表达的癌症患者预计对免疫疗法的反应明显更好。图片来源：美国加州大学戴维斯分校CD95受体，也被称为Fas，是一种死亡受体。这些蛋白质受体位于细胞膜上，当被激活时，它们会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas也可能将嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的好处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。研究人员表示，他们找到了细胞毒性Fas信号以及CAR-T抗肿瘤功能的最关键表位。这可能会提供一条以肿瘤中的Fas为靶点的治疗途径。死亡受体的作用正如其名字所暗示的那样，当被定位时，它们会触发肿瘤细胞的程序性死亡。它们提供了一种潜在的变通办法，可同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法铺平道路。动物模型和人类临床试验等其他研究表明，Fas信号是CAR-T成功的基础，特别是在遗传异质性的肿瘤中。遗传异质性肿瘤混合了不同类型的细胞，对治疗的反应可能不同。Fas激活剂可能会产生CAR-T旁观者效应。换句话说，激活Fas可能会摧毁癌细胞，并提高CAR-T的疗效，这是一种潜在的对抗肿瘤的双重打击方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393449.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393449.htm

新型药片靶向"不可药用"蛋白质 选择性杀死癌细胞

新型药片靶向"不可药用"蛋白质选择性杀死癌细胞现在，美国希望之城医院的研究人员开发出了一种名为AOH1996的药片，它能抑制一种与癌症相关的PCNA形式，并在临床前研究中取得了可喜的成果。该研究的合著者之一琳达-马尔克斯（LindaMalkas）说："PCNA就像一个包含多个登机口的大型航空站枢纽。数据表明，PCNA在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种只针对癌细胞中PCNA形式的药物。我们的杀癌药片就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，只在携带癌细胞的飞机上关闭所有进出航班。"临床前研究表明，AOH1996能有效治疗来自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞。此外，它对健康细胞无毒。研究人员在70多种癌细胞系和几种对照细胞中对这种药物进行了测试，发现AOH1996能通过破坏细胞的正常繁殖周期选择性地杀死癌细胞。具体来说，AOH1996针对的是所谓的"转录复制冲突"，当负责基因表达和基因组复制的细胞转录和复制机器相互碰撞时，就会发生这种冲突。这些冲突会产生基因组不稳定性，这是癌细胞的一个特征。AOH1996能阻止DNA有缺陷的细胞分裂，导致癌细胞死亡，但允许健康细胞继续分裂。AOH1996可靶向PCNA蛋白的癌症变体。这里我们看到未经处理的癌细胞（左）和经AOH1996处理的癌细胞（右）正在发生细胞死亡（紫色）。这项研究的第一作者顾龙（LongGu）说："从来没有人把PCNA作为治疗目标，因为它被认为是'不可药用'的，但很明显，CityofHope能够针对这种具有挑战性的蛋白质开发出一种研究药物。我们发现PCNA是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在，并能对其进行抑制，我们将深入挖掘以了解这一过程，从而开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。"研究人员还发现，AOH1996使癌细胞更容易受到会造成DNA或染色体损伤的癌症治疗方法的影响，这表明它可以成为联合疗法中的一种有用工具。虽然以前的研究曾调查过以PCNA为靶点治疗癌症的疗法，但这些疗法似乎并没有在实验室实验中取得进展。希望之城"目前正在进行一期临床试验，以评估这种药片在治疗复发性实体瘤方面的安全性。这项研究发表在《细胞化学生物学》（CellChemicalBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374999.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374999.htm

新型化合物可阻止乳腺癌扩散

新型化合物可阻止乳腺癌扩散有些癌症比其他癌症更容易转移，研究表明，特定的基因或蛋白质参与了这一过程。其中一种蛋白质S100A4在转移性癌症中表达，它与乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、肺癌和胃癌患者的过早死亡有关。S100A4并非直接导致肿瘤生长，而是被证明能激活体内的转移途径。现在，英国利物浦大学和中国南京医科大学的研究人员对S100A4进行了仔细研究，可能发现了一种阻止其产生的方法，从而降低了癌症扩散的可能性。该研究的通讯作者之一菲利普-鲁德兰（PhilipRudland）说："一般来说，已经扩散的癌症会接受化疗，但这种治疗很少能不对病人造成严重伤害或毒性。我们工作的[重要性]在于确定了一个特定的重要攻击靶点，而且没有毒副作用。"研究人员使用了大鼠和人类模型系统的细胞，这些细胞来自高度转移和无法治愈的乳腺癌类型，它们不具有雌激素、孕激素和人类表皮生长因子2（HER2）蛋白三种常见受体中的任何一种。这种乳腺癌被称为三阴性乳腺癌（TNBC），占所有乳腺癌的10%-15%。研究工作的下一步是找出一种能抑制蛋白质S100A4与钙结合并阻止转移途径开始的化合物。我们对英国癌症研究中心的2400种化合物库进行了筛选，发现一种名为CT070909的化合物能抑制90%以上的S100A4结合，由于CT070909的分子组成使其相对不溶解，研究人员合成了一种结构更简单的化合物US-10113。在模型系统上测试US-10113，研究人员发现它对S100A4结合的抑制作用"中等偏弱"。为了提高US-10113的效率，研究人员将其与沙利度胺进行了化学偶联，沙利度胺是一种用于治疗骨髓瘤（一种血癌）的靶向抗癌药物。沙利度胺能阻止癌细胞分裂和生长，阻止癌症产生生长所需的血液供应，并刺激部分免疫系统细胞攻击癌细胞。他们发现，沙利度胺-US-10113复方制剂能特异性地消除大鼠和人类TNBC细胞中的S100A4，效率比单独使用US-10113提高了近2万倍。他们几乎没有看到毒性迹象。这项研究的另一位通讯作者杰玛-尼克松（GemmaNixon）说："这是我们研究中令人兴奋的突破。我们现在希望采取下一步措施，在一大批患有类似转移性癌症的动物中重复这项研究，以便在进行任何临床试验之前，对化合物的疗效和稳定性进行彻底研究，并在必要时通过进一步的设计和合成加以改进。"研究人员说，他们的研究结果证明了选择性抑制癌症转移的化疗方法的原理。此外，由于S100A4蛋白存在于不同种类的癌症中，因此可能会开发出一种治疗乳腺癌以外的其他癌症的方法。"值得注意的是，我们正在研究的这种特定蛋白质存在于许多不同的癌症中，这可能意味着这种方法可能适用于许多其他常见的人类癌症"。这项研究发表在《生物分子》（Biomolecules）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372789.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372789.htm

创新的生物技术融合了靶向和免疫疗法 以杀死难治性癌细胞

创新的生物技术融合了靶向和免疫疗法以杀死难治性癌细胞靶向疗法专门附着在致癌蛋白质上并加以抑制，但癌细胞可以迅速进化以对抗其作用。免疫疗法是第二类药物，利用免疫系统来攻击癌细胞。然而，这些药物往往不能“看到”癌细胞内部发生的致病变化，而这些细胞从外部看来是正常的。现在，一项新研究描述了一种克服这些限制的策略，该策略基于一些见解。这项研究由纽约大学朗格尼健康中心的科学家们领导。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1328131.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1328131.htm

科学家创造新分子 利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞

科学家创造新分子利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞得克萨斯大学达拉斯分校的一名研究人员创造的一种新分子通过利用细胞中的一个弱点杀死了各种难以治疗的癌细胞，包括三阴性乳腺癌的癌细胞，而这个弱点以前并不是现有药物的目标。这项研究是利用分离的细胞、人类癌症组织和小鼠生长的人类癌症进行的，最近发表在《自然-癌症》上。作为该研究的共同通讯作者和得克萨斯大学达拉斯分校自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，Jung-MoAhn博士在其职业生涯的十多年里一直致力于开发针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。他曾使用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，创造了治疗耐药性前列腺癌和乳腺癌的潜在候选化合物。在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的影响，包括那些含有雌激素受体（ER）和不含有的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌（TNBC）患者却没有什么治疗选择，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2（HER2）的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，并且比其他类型的乳腺癌有更差的结果。Ahn说：“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它消灭了肿瘤细胞，而不管癌细胞是否有雌激素受体。事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”“这在当时让我们感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者GaneshRaj博士，UT西南医学中心HaroldC.Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UTHealthSanAntonio的产科和妇科教授RatnaVadlamudi博士。Ahn的生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-KyungLee博士参与了该化合物的合成工作。研究人员发现，ERX-41与一种叫做溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合。LIPA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，这是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。Ahn说：“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，而这对内质网造成了压力。癌细胞明显地过度产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻碍了内质网的蛋白质处理，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”该研究小组还在健康小鼠中测试了这种化合物，并观察到没有不良影响。“我们花了几年时间来追寻到底是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追逐了许多死胡同，但我们没有放弃，”Ahn说。“三阴性乳腺癌特别隐蔽--它针对的是年轻的女性；它具有侵略性，而且对治疗具有抗性。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些病人带来重大改变的东西。”研究人员将这种化合物喂给患有人类形式的癌性肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。事实证明，该分子还能有效地杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。他们还发现，ERX-41对其他内质网压力升高的癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309299.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309299.htm