不再有针头：可吸入的COVID-19疫苗显示出良好的前景

不再有针头：可吸入的COVID-19疫苗显示出良好的前景北卡罗来纳州立大学的研究人员已经创造了一种可吸入的COVID-19疫苗，可由患者自己使用吸入器进行接种，并可在室温下保持稳定，最长可达3个月。这种疫苗的递送机制被称为LSC-Exo的肺源性外泌体，被证明比目前利用的基于脂质的纳米颗粒更成功地避开了肺部粘膜，并能与基于蛋白质的疫苗有效配合。与来自UNC-ChapelHill和杜克大学的同事一起，北卡罗来纳州立大学再生医学领域的RandallB.TerryJr.杰出教授和北卡罗来纳州立大学/UNC-ChapelHill生物医学工程联合系的教授KeCheng监督了疫苗原型从概念验证到动物研究的开发过程。Cheng说："我们想解决与疫苗输送相关的几个挑战。首先，通过肌肉注射疫苗会使其进入肺部系统的效率较低，因此会限制其疗效。吸入式疫苗将增加其对COVID-19的益处。""第二，目前配方的mRNA疫苗需要冷库和训练有素的医务人员来提供它们。一种在室温下稳定且可自行注射的疫苗将大大减少病人的等待时间以及大流行期间医疗行业的压力。然而，要使它通过吸入方式发挥作用，必须重新制定输送机制。"研究人员采用了肺球形细胞（LSCs）释放的外泌体（Exo）来直接向肺部输送疫苗。被称为外泌体的纳米囊泡最近被认为是一种有效的药物输送方法。首先，研究人员观察了LSC-Exo是否能够将蛋白质或mRNA"载体"运送到整个肺部。研究人员将LSC-Exo的分布和保留与类似于目前用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒的纳米颗粒相比较。在《细胞外囊》(ExtracellularVesicle)杂志上的一篇论文中，研究人员证明，与合成脂质体颗粒相比，肺部衍生的纳米颗粒在向支气管和深层肺组织输送mRNA和蛋白质货物方面更加有效。随后，研究人员通过用SARS-CoV-2病毒的部分穗状蛋白--被称为受体结合域或RBD--装饰LSC-Exo的外部，创造并测试了一种可吸入的、基于蛋白质的病毒样颗粒（VLP）疫苗。一篇描述该研究的论文发表在《自然-生物医学工程》上。"疫苗可以通过各种方式发挥作用，"Cheng说。"例如，mRNA疫苗向你的细胞提供一个脚本，指示它产生对尖峰蛋白的抗体。另一方面，这种VLP疫苗将部分尖峰蛋白引入体内，触发免疫系统产生尖峰蛋白的抗体。"在啮齿动物模型中，RBD装饰的LSC-Exo疫苗（RBD-Exo）引起了对RBD的特异性抗体的产生，并在两剂疫苗后保护啮齿动物免受SARS-CoV-2活体感染。此外，RBD-Exo疫苗在室温下保持了三个月的稳定性。研究人员指出，虽然这项工作很有希望，但在大规模生产和纯化外泌体方面仍然存在挑战。LSCs是用于生成RBD-Exo的细胞类型，目前正处于同一研究人员进行的一期临床试验中，用于治疗退行性肺部疾病患者。Cheng说："一种可吸入的疫苗将赋予粘膜和全身免疫力，它更方便储存和分发，并且可以大规模地自我管理。因此，尽管在扩大生产规模方面仍然存在挑战，但我们相信这是一种有前途的疫苗，值得进一步研究和开发。"了解更多：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2773041722000014?via%3Dihubhttps://www.nature.com/articles/s41551-022-00902-5...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1308667.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1308667.htm

线粒体崩溃：研究人员揭示 COVID-19 对重要器官的隐性攻击

线粒体崩溃：研究人员揭示COVID-19对重要器官的隐性攻击这些发现发表在《科学转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）杂志上，为COVID-19的新型治疗策略铺平了道路。线粒体存在于我们身体的每一个细胞中。负责生成线粒体的基因分散在细胞核内的核DNA和每个线粒体内的线粒体DNA（mtDNA）上。先前的研究表明，SARS-CoV-2蛋白可与宿主细胞中的线粒体蛋白结合，从而可能导致线粒体功能障碍。为了了解SARS-CoV-2如何影响线粒体，CHOP线粒体和表观基因组医学中心（CMEM）的研究人员与COV-IRT的同事一起分析了线粒体基因表达，以检测病毒造成的差异。为此，他们综合分析了受影响患者的鼻咽组织和尸检组织以及动物模型。该研究的第一作者、CHOP的CMEM博士后研究员JosephGuarnieri博士说："人类患者的组织样本让我们能够观察线粒体基因表达在疾病开始和发展结束时受到的影响，而动物模型则让我们能够填补空白，观察基因表达差异随着时间的推移而发生的变化。"研究发现，在尸检组织中，肺部的线粒体基因表达已经恢复，但心脏、肾脏和肝脏的线粒体功能仍然受到抑制。在对动物模型进行研究并测量肺部病毒量达到高峰的时间时，尽管在大脑中没有观察到SARS-CoV-2的存在，但小脑中的线粒体基因表达却受到了抑制。其他动物模型显示，在SARS-CoV-2感染的中期阶段，肺部的线粒体功能开始恢复。综合来看，这些结果表明宿主细胞对最初感染的反应方式涉及肺部，但随着时间的推移，肺部的线粒体功能得到恢复，而在其他器官，特别是心脏，线粒体功能仍然受损。"这项研究为我们提供了强有力的证据，证明我们不能再把COVID-19严格地看作是一种上呼吸道疾病，而应该把它看作是一种影响多个器官的全身性疾病，"共同第一作者、CHOPCMEM主任道格拉斯-华莱士（DouglasC.Wallace）博士说。"我们在肺部以外的器官观察到的持续功能障碍表明，线粒体功能障碍可能会对这些患者的内脏器官造成长期损害。"虽然利用这些数据进行的未来研究将研究全身免疫和炎症反应可能是导致一些患者病情更加严重的原因，但研究小组在微RNA2392（miR-2392）中发现了一个潜在的治疗靶点，该靶点在本研究使用的人体组织样本中被证明可以调节线粒体功能。共同第一作者、生物统计学家、布罗德研究所客座研究员、COV-IRT创始人兼总裁AfshinBeheshti博士说："在感染SARS-CoV-2的患者血液中，这种microRNA上调，这不是我们通常期望看到的。中和这种microRNA可能会阻碍病毒的复制，为有可能出现与该疾病相关的更严重并发症的患者提供了另一种治疗选择"。今年早些时候，盖茨基金会向华莱士博士和CMEM提供了资助，用于研究世界人口中的mtDNA变异如何影响线粒体功能，从而影响个体对SARS-CoV-2的敏感性。华莱士认为，SARS-CoV-2明显影响线粒体功能的证明支持了线粒体功能的个体差异可能是COVID-19个体严重程度的一个因素的假设。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376709.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376709.htm

研究人员已确定可逆转COVID-19引发大脑早衰的药物

研究人员已确定可逆转COVID-19引发大脑早衰的药物研究人员利用实验室培育的脑器官（如图中所示）来确定逆转由COVID-19感染引起的大脑早衰的药物虽然SARS-CoV-2主要是一种呼吸道病毒病原体，但它在急性期后也会产生一系列神经系统并发症。Long-COVID通常与认知障碍或脑雾有关，是一种值得注意的并发症，有大量证据表明COVID-19患者的大脑结构发生了显著变化。虽然衰老细胞或"僵尸"细胞--停止分裂的细胞在神经退行性疾病和衰老过程中出现的认知能力下降中的作用得到了研究的支持，但它们对与COVID-19相关的大脑衰老的贡献尚不清楚。这促使昆士兰大学（UQ）澳大利亚生物工程和纳米技术研究所（AIBN）的研究人员研究不同的SARS-CoV-2变体对脑组织的影响，并寻找可能逆转这一过程的药物。"我们发现COVID-19会加速'僵尸'或衰老细胞的出现，随着年龄的增长，这些细胞会自然地在大脑中逐渐积累，"该研究的第一作者和通讯作者胡利奥-阿瓜多说。"众所周知，衰老细胞会导致组织炎症和退化，使患者出现认知障碍，如脑雾和记忆力减退。"研究人员假设，SARS-CoV-2诱导的大脑衰老与病毒在急性期的神经炎症效应有关。为了验证他们的假设，研究人员分析了因严重的COVID-19或非感染性、非神经系统原因死亡的患者的大脑。他们发现，与对照组相比，COVID-19患者大脑中p16蛋白阳性细胞的数量增加了七倍多。细胞衰老通常以p16的表达为特征，研究结果表明，SARS-CoV-2有可能引发细胞衰老，从而导致认知能力下降，并加速与Long-COVID相关的神经退行性过程。研究人员随后用胚胎干细胞生成了脑器官组织（实验室制造的微型脑模型），并对器官组织进行了八个月的生理老化，然后测试了衰老剂或清除衰老细胞的药物的疗效。阿瓜多说："我们用脑器官组织筛选一系列治疗药物，寻找能够清除衰老细胞的药物。"他们发现了四种能选择性消除衰老细胞的药物：Navitoclax、ABT-737、漆黄素以及达沙替尼和槲皮素的组合（D+Q）。Navitoclax和ABT-737可抑制Bcl-2蛋白，从而诱导衰老细胞凋亡或程序性细胞死亡。漆黄素和D+Q可通过血脑屏障，清除大脑中的衰老细胞。将衰老的器官组织暴露于两种剂量（每两周一次）的Navitoclax、ABT-737或D+Q，然后对它们进行大量RNA测序分析。人类干细胞衍生的脑器质性组织使研究人员能够进行在人类受试者身上难以进行的伦理和实际实验。与Navitoclax和ABT-737相比，D+Q的作用范围更广，可减轻细胞衰老所特有的多种促炎通路。除了作为一种衰老剂，D+Q还能使九个月大的器官组织的基因表达年龄恢复到与八个月大的器官组织相当的水平。D+Q治疗引起的基因表达变化与热量限制等延长寿命干预措施的特征呈正相关，这表明该药物在针对细胞衰老方面具有促进健康的作用。简而言之，这种疗法使器官组织的脑组织重新焕发青春。除了正常的脑衰老外，研究人员还用SARS-CoV-2的变种感染了脑器官组织，发现它们导致细胞衰老显著增加，尤其是Delta变种。用衰老剂处理受感染的有机体后，SARS-CoV-2病毒RNA的表达明显减少。研究人员随后对感染了SARS-CoV-2Delta变体的小鼠进行了实验。与对照组相比，使用漆黄素或D+Q治疗后，小鼠的存活率明显提高，中位寿命延长了60%。所有衰老干预措施都显著减少了与COVID相关的疾病特征，尤其是在D+Q治疗组，包括减少p16和促炎细胞因子。与类器官实验一样，研究人员发现，与未接受治疗的小鼠相比，接受衰老剂治疗的小鼠病毒基因表达显著降低，感染小鼠的衰老基因表达降低到与未感染大脑相当的水平。阿瓜多说："还需要更多的研究来充分了解其中的机制，但这项研究标志着我们在了解病毒感染、衰老和神经健康之间错综复杂的关系方面迈出了重要一步。从长远来看，我们可以期待这些药物被广泛用于治疗由COVID-19等病毒感染引起的持续性急性感染后综合征"。研究人员说，使用脑器官组织使他们能够进行在人类受试者身上实际上很难进行的伦理研究，同样的方法也可用于研究其他与衰老相关的神经退行性疾病。这项研究的共同作者之一恩斯特-沃尔维唐（ErnstWolvetang）说："我们的研究很好地展示了人脑模型如何加速治疗药物的临床前筛选--同时也向无动物试验迈进--并可能产生全球性影响。同样的药物筛选方法也有助于阿尔茨海默氏症的研究，以及一系列以衰老为驱动因素的神经退行性疾病的研究。"该研究发表在《自然-衰老》（NatureAging）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399213.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399213.htm

研究人员解释为什么Omicron比其他COVID-19变种更具感染性

研究人员解释为什么Omicron比其他COVID-19变种更具感染性今年早些时候SARS-CoV-2的Omicron变种迅速在全世界蔓延，来自Gladstone研究所、加州大学伯克利分校和创新基因组学研究所的研究人员利用病毒样颗粒来确定该病毒的哪些元素负责其高度的感染性和传播。此外，他们还证明，尽管针对早期病毒变种产生的抗体对Omicron的有效性大大降低，但那些最近打过加强针的人拥有更高水平的有效抗体。这项研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上。"病毒样颗粒系统让我们快速查询新的变种，并深入了解它们在细胞培养中的感染性是否发生变化，"格拉德斯通病毒学研究所所长、这项新研究的资深作者MelanieOtt博士说。"就Omicron而言，它使我们能够更好地掌握，在分子水平上，这个变种与其他变种有什么不同。""这种方法对于快速研究先前的抗体和疫苗对一个新出现的病毒株的有效性是非常有用的，"该研究的另一位高级作者珍妮弗-杜德纳博士指出，他是格拉德斯通公司的高级调查员，加州大学伯克利分校的教授，创新基因组学研究所的创始人，以及霍华德-休斯医学研究所的调查员。包括阿卜杜拉-赛义德（左）和艾莉森-西林（右）在内的一个研究小组利用类病毒颗粒来确定SARS-CoV-2病毒的哪些部分是其感染性和传播性增加的原因。资料来源：迈克尔-肖特/格拉斯通研究所类似病毒的样颗粒加速了Omicron的研究流行病学证据表明，2021年11月在南非首次发现的SARS-CoV-2的Omicron变种，比该病毒的原始毒株传播得更快。与其他变种相比，它还导致了更多的突破性感染，例如在以前感染过或完全接种过COVID-19疫苗的人身上。为了研究SARS-CoV-2病毒，Ott和Doudna的研究团队在2021年的最初几个月创造了病毒样颗粒。这些颗粒是由病毒颗粒的结构的膜、包膜、核苷酸和穗状蛋白组成的。然而，由于类病毒颗粒没有病毒的基因组，它们不能感染人类，处理起来比活体病毒的危险性要小。此外，研究人员创造新的类病毒颗粒的速度远远超过他们培育新的活病毒变种来进行分析。研究人员先前展示了相应的完整活病毒的感染性是如何与类病毒颗粒的组装效果相关的。例如，根据细胞培养实验，如果携带某种突变的类病毒颗粒在产生病毒颗粒方面更有效，那么具有相同突变的活病毒副本也更具感染性。最近，该团队开发了病毒样颗粒，以捕捉新出现的SARS-CoV-2的Omicron变种中不同突变的影响。他们发现，尖峰蛋白的Omicron突变使病毒样颗粒的感染性比带有祖代尖峰蛋白的颗粒高一倍。而携带Omicron突变的核衣壳蛋白的病毒样颗粒的感染性是祖先SARS-CoV-2的30倍。Ott说："人们一直在关注尖峰蛋白，但我们在我们的系统中看到，对于Delta和Omicron来说，核衣壳在加强这种病毒的传播方面确实更重要。我认为，如果我们想产生更好的疫苗或研究阻断COVID-19的传播，我们可能想考虑尖峰蛋白以外的目标。"当研究小组制造出携带Omicron突变的膜或包膜蛋白的病毒样颗粒时，他们发现这些颗粒并不比祖先的病毒样颗粒更具感染性；事实上，它们的感染性只有其他一些...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312279.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312279.htm

COVID-19病毒可导致脑细胞融合 可能解释"脑雾"

COVID-19病毒可导致脑细胞融合可能解释"脑雾"一些病毒不会杀死它们的宿主细胞，而是导致大脑功能紊乱。它们这样做的机制在非脑细胞中是可以理解的：病毒使用称为fusogens的特殊分子与细胞融合并进入细胞。fusogens劫持了细胞的机器以产生更多的病毒，从而将病毒--以及更多的fusogens--传播到邻近的细胞。直到现在还不清楚的是fusogens如何影响脑细胞。悉尼麦考瑞大学的研究人员与昆士兰大学和芬兰赫尔辛基大学合作，研究化脓性物质对大脑的影响。这项研究依赖于大脑器官，即模拟真实情况的人工种植的"迷你大脑"。该研究的共同作者YaziKe说："我们将人类干细胞重新编程为脑细胞，包括神经元，并让它们在一个培养皿中组装成迷你大脑。"研究人员对感染了包括SARS-CoV-2病毒在内的迷你大脑与未感染的对照器官进行比较。他们发现，病毒导致神经元之间、神经元和胶质细胞之间以及胶质细胞之间的融合。胶质细胞是大脑和脊髓中的非神经元细胞，帮助支持和保护神经元。该研究的共同作者之一MassimoHilliard说："我们发现COVID-19导致神经元经历一个细胞融合过程，这在以前是没有见过的。在神经元感染SARS-CoV-2后，穗状S蛋白会出现在神经元中，一旦神经元融合，它们就不会死亡。"穗状蛋白，或S蛋白，是SARS-CoV-2的关键生物特征之一。它位于病毒的外部，使其能够穿透宿主细胞并导致感染。研究人员说，这种没有细胞死亡的融合可以解释一些人在感染COVID-19后出现的慢性神经系统症状，如头痛、"脑雾"、味觉和嗅觉丧失，以及疲惫。该研究的主要作者RamónMartínez-Mármol说："在目前对病毒进入大脑时发生的情况的理解中，有两种结果--要么细胞死亡，要么发炎。但我们已经显示了第三种可能的结果，即神经元融合"。该研究揭示了病毒感染后的神经系统事件的新机制，这使人们对COVID-19的长期影响以及也许其他神经系统疾病有了更多的了解。"这项非常全面的研究可以帮助我们了解这种病毒行为的一些机制，"该研究的合著者之一LarsIttner说。"我们也已经在我们的实验室开始了一项研究计划，围绕了解COVID感染对大脑的影响，以及这如何影响痴呆症的进展、结果甚至是发病"。该研究发表在《科学进展》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364207.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364207.htm

揭开基因之谜：为什么有些人从始至终未出现COVID-19症状

揭开基因之谜：为什么有些人从始至终未出现COVID-19症状多肽NQK-Q8（浅色）是SARS-CoV-2病毒用于进入细胞的尖峰蛋白的一部分，与HLA-B*15:01沟（橙色）结合。插图基于奥古斯托等人在2023年发表的HLA-B*15:01与SARS-CoV-2病毒尖峰衍生肽NQKLIANQF复合物的晶体结构（PDB条目-8ELH）（《自然》）。图片来源：AndréLuizLourenço这一令人兴奋的发现是由北卡罗来纳大学夏洛特分校助理教授达尼洛-奥古斯托（DanilloAugusto）博士、加州大学旧金山分校教授吉尔-霍伦巴赫（JillHollenbach）博士和澳大利亚拉筹伯大学（LaTrobeUniversity）教授斯蒂芬妮-格拉斯（StephanieGras）领导的美国和澳大利亚合作研究的成果。人类白细胞抗原（HLA）的作用这项研究的重点是一组名为人类白细胞抗原（HLA）的基因。这些HLA基因编码的蛋白质被免疫系统用来识别健康细胞，并将它们与受细菌和病毒感染的细胞区分开来。HLA系统对免疫反应至关重要，但个体之间的差异也很大。由于HLA在抗感染中的作用，研究人员想知道是否有特定的变体会使我们对SARS-CoV-2病毒更有保护或更易感。夏洛特联合国大学生物科学助理教授达尼洛-奥古斯托。资料来源：夏洛特联合国大学研究结果和方法埃佐克-霍伦巴赫领导的数据收集工作始于大流行初期。首先，使用专门用于跟踪COVID-19症状的移动应用程序对29947名未接种疫苗的人进行了筛查，其中1428人报告病毒检测呈阳性。所有受检者的DNA都进行了测序，以分析他们的HLA基因。研究人员发现，HLA-B*15:01基因变体的个体在感染后更有可能保持无症状。令人印象深刻的是，这种变体在人群中的比例约为10%。总之，基因组中含有HLA-B*1501的人无法躲避感染，但他们逃脱了生病的厄运。关于免疫反应的见解"我们假设，他们的免疫系统能够做出快速而强大的反应，以至于病毒在引起任何症状之前就被消灭了。"霍伦巴赫说："这就像有一支军队已经知道要寻找什么，并能通过制服判断出这些是坏人。"HLA分子会向免疫效应细胞显示病毒的碎片，以供检查。这项研究使用的细胞来自大流行前几年献血的HLA-B*15:01患者。结果显示，这些人体内有针对SARS-CoV-2特定颗粒的记忆T细胞。那些从未接触过SARS-CoV-2的人之前已经接触过其他病毒，并形成了对SARS-CoV-2颗粒的免疫记忆。他们的免疫记忆会引起更快的反应，这也解释了为什么这些人仍然没有症状。尽管如此，令人好奇的是，他们为什么会在从未接触过SARS-CoV-2病毒的情况下产生对这种病毒的免疫记忆。交叉反应性免疫反应"众所周知，几十年来，其他类型的冠状病毒也会引起季节性感冒。我们假设，这些人过去曾接触过季节性冠状病毒，由于交叉反应性免疫反应，特异性携带HLA-B*15:01的人可以迅速杀死感染SARS-CoV-2的细胞。因此，即使坏人换了制服，军队仍然可以通过他们的靴子或手臂上的纹身来识别他们。"奥古斯托说："我们的免疫记忆就是这样保持我们的健康的。"在仔细分析了所有冠状病毒的基因组序列后，研究表明，未暴露个体的HLA-B*15:01所识别的这种SARS-CoV-2颗粒与以前其他冠状病毒的病毒颗粒非常相似。研究通过晶体结构和亲和力试验证明，疫前人群的T细胞可以识别以往冠状病毒和SARS-CoV-2的病毒颗粒，且识别效率相同。这说明这些人对以前的冠状病毒产生了免疫记忆，但由于这种病毒颗粒的高度相似性，他们的记忆T细胞也能快速识别并杀死SARS-CoV-2。影响和未来研究研究结果表明了个体如何避免感染SARS-CoV-2的机制，研究小组计划继续学习对这种病毒的反应，从而更好地了解COVID-19疗法和疫苗。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398167.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398167.htm