那些原本是废话的常识|我曾有幸生活在不求稳定也能活得更好的时代

2021年末,“考公”的话题很热门。当一些行业风雨飘摇,一些行业已近灭顶时,毕业生们为了一个个体制内名额,开启了残酷竞争。就连几十年来一直以“宁可睡地板,也要做老板”为自我标签的浙江,年轻人们也已将体制内视为最热门的选择。

相关推荐

封面图片

那些原本是废话的常识|世界上为什么只有四个考公大国

公务员只是一种工作,考公当然没有问题,但一个国家成为考公大国,不管出于什么原因,背后都有社会问题存在。有俄罗斯学者曾经说过,世界历史上有两种截然相反的现代化模式,一种是“以人为主体的现代化”,另一种是“以人为代价的现代化”。在后一种模式中,“体制内”会被视为最靠谱的职业,因为政府是最大的雇主,甚至是唯一的雇主。

封面图片

价格概念和冷漠的市场应运而生,它们吞噬了人类社会原本拥有的一切温情脉脉,让责任和义务变成债务,欠债还钱的常识腐蚀了人类彼此关爱的

去它妈的工作~纪念勇敢的无政府主义战士DavidGraeber——DavidRolfeGraeber,美国人类学家、著名的无政府主义者和作家,也曾是伦敦经济学院的人类学教授,占领华尔街运动的推动者。他撰写了很多伟大的著作,对反抗运动和民主事业具有重要意义。David于今年9月去世,享年59岁。Graeber的积极行动包括抗议2001年在魁北克举行的第三届美洲峰会、和2002年在纽约市举行的世界经济论坛。2011年,“占领华尔街”运动登上了美国各大报纸的头版。这是一场草根群体对2008年金融危机的反应,直指经济不平等现象,尤其指出:最富有的1%人口主导了整个经济。那年的9月12日,2000人聚集在纽约祖科蒂公园,当晚几百人没有离开,第二天依然如此。抗议者高呼:我们是99%。这以后,聚集者人数不断扩大。几周内,占领运动扩展到了全国。Graeber对这一口号大加赞赏。虽然DavidGraeber被看做是“占领华尔街”运动的组织者,但他不愿意被看成是一位领袖——因为他奉行的无政府主义是不要党派、不要领袖、不提要求的。Graeber认为,正是对无政府主义模式的信赖,才让占领运动变成了激进民主的大派对。他相信,占领运动刺激了“革命想象力的苏醒,此前,这种传统智慧早已被宣告死亡”。在2013年出版的《民主工程:一段历史,一次危机,一场运动》(TheDemocracyProject:AHistory,aCrisis,aMovement)中,他给革命提出了合理化理由,并且把无政府主义摆在叙述的中心,以清除人们对这一思潮的误解。他的《债:第一个5000年》一书指出,货币是埃及等古国或苏美尔的神职人员为更有效地收税或计算财富而创造出来的。价格概念和冷漠的市场应运而生,它们吞噬了人类社会原本拥有的一切温情脉脉,让责任和义务变成债务,欠债还钱的常识腐蚀了人类彼此关爱的本性。Graeber指出,我们应该免除所有国际和消费者债务。-《债务反叛运动:传统的阶层斗争可能不再适用》https://www.iyouport.org/%e5%80%ba%e5%8a%a1%e5%8f%8d%e5%8f%9b%e8%bf%90%e5%8a%a8%ef%bc%9a%e4%bc%a0%e7%bb%9f%e7%9a%84%e9%98%b6%e5%b1%82%e6%96%97%e4%ba%89%e5%8f%af%e8%83%bd%e4%b8%8d%e5%86%8d%e9%80%82%e7%94%a8/在2018年的作品《BullshitJobs》中,Graeber把现实生活中的很多工作称为“狗屁工作”——经济学家凯恩斯早就指出,到20世纪末,技术会非常发达,一些发达国家可以实现一周15小时的工作制。然而在今天,虽然生产性工作已经在很大程度上自动化了,但工作时间并未减少,大多数劳动者依然没有闲暇追求自己想要的快乐。Graeber说,现在有40%的工作都是BS,很多工作被制造出来只是为了巩固那1%的人群的利益,例如大量的金融服务和公司法务职位;另一些工作出现,只是为了让统治阶层自我感觉良好,例如一些行政助理、接待员工作。还有一些工作之所以存在,仅仅是因为人们在操劳那些工作却没有时间做自己的事,比如深夜外卖员、宠物洗澡工等。这些不能够创造价值的狗屁工作被统治阶级大量制造出来,只是为了维持社会稳定。“地狱就是一群人都把大部分时间花在完成一件他们不喜欢、也不太擅长的任务上。”Graeber指出,现代经济中的大量工作其实是“地狱的一种可能版本”。(他最后的视频)https://youtu.be/eF0cz9OmCGw这也是为什么IYP会支持基本收入。为生存而工作是愚蠢的。人们应该“想要”去工作,想要发挥和展现自己的能力而工作,而不是为了活下去而不得不工作。想象一个社会,人们的生存不依赖工作,想想看这会带来什么样的改变?一切都会改变,想象一下您可以在不必担心经济损失和失去医疗保险的情况下离职,您可以做自己真正想做的事,而不是为了糊口而忍耐着剥削和压迫,想象一下这会给工人阶级带来多么强大的力量。如果人们能够在没有工作的情况下生存,想象一下雇主会是什么样子?他们必须公平地对待工人,并不断提升自己的实力为了吸引工人加入;他们必须提供比其他雇主更好的选择,才能让人们想要参与其中。目前提供基本收入的地区已经获得了成效,大多数人都是确实想要工作的,选择不工作的人只是带着婴儿的父母、学生、老人和残疾人。人们渴望作出贡献,渴望成为对社会有用的人,是的,会有人利用这点,绝对如此,您认为人们就不会利用当下的经济体制吗?99%的人忍辱负重、不得不打多份工、不得不忍受996……只是为让那1%的人口变得更加富有?不要埋冤那些屈服的人,他们只能这么做,他们害怕失去工作和随之而来的一切悲惨,以至于他们只能忍受虐待、丧失权力、忍受工会作为唯一的谈判渠道被破坏、为了医保和退休金甚至要遭受身体的破坏。如果每个人都能有基本的收入,不会担心饿死,情况就完全不同了。你的老板不会也不敢拿你当屎,因为他知道你随时可以离开。您真的随时可以离开不满意的环境,不断拥有更好的更理想的工作。当您不需要为下顿饭在哪而焦虑时,您可以省下绝大多数神经元去思考更有价值的长期问题。想象一下,一个社会里在每个人的生存中,贫穷的恐惧不是一成不变的;想象一个社会可以产生创造性的作品,可以产生多少新的发明、抚养多少孩子、照顾多少老人……当前的体制依旧在假设职位比就业者更多,但如今的高速自动化时代,这已经过时了。机器已经完成了很多工作。社会的重点应该放在使人们不需要就业的目标上。每个人都想要去做自己喜欢做的事,即便没有钱,你能看到如此多的人利用业余时间满足自己的兴趣爱好,人们期待自己的特长能发挥作用。但现在,人们只能在满足维生的基础上才有时间满足自己……人们已经没有时间反抗。这就是变革的重点,打破这个只能帮助权势维稳社会的狗屁工作。解放“99%”的才智,创造真正的民主。DavidGraeber的思想为反抗运动和社会变革带来了很多启示。哀悼他的过世,更希望未来的行动者们能继承David的智慧和勇气。我们上传Graeber的一些主要著作(8本),希望能对中国的反抗者有所帮助。-《Directaction:anethnography》-《Debt:UpdatedandExpanded:TheFirst5,000Years》-《BullshitJobs:TheRiseofPointlessWork,andWhatWeCanDoAboutIt》-《OnKings》-《BullshitJobs:ATheory》-《TheDemocracyProject:AHistory,aCrisis,aMovement》-《TheUtopiaofRules:OnTechnology,Stupidity,andtheSecretJoysofBureaucracy》-《无政府主义人类学碎片(FragmentsofanAnarchistAnthropology)》(中文)

封面图片

贾跃亭把丁磊告了:大骂李鬼,要伸张正义 昔日搭档反目成仇

贾跃亭把丁磊告了:大骂李鬼,要伸张正义昔日搭档反目成仇请求法院判令赔偿相应损失,并进一步要求华人运通立即停止侵犯与FF91相关的商业秘密的行为。贾跃亭也在微博指名道姓炮轰丁磊,称丁磊任职近两年时间,拿着高达三千来万的收入,学习着FF全新的AI、互联网造车理念和知识,却借职务之便,一直蓄谋和实施盗窃FF的知识产权、技术数据和商业机密。“是时候揭穿李鬼,伸张正义了......”“蓄谋实施盗窃”、“抄袭产品”、“行业耻辱”、“抹黑FF”...贾老板用词之严厉,隔着屏幕都能感觉到他的愤怒。这些控诉,对风雨飘摇的高合来说非常不利。前不久,丁磊称只有“三个月自救窗口期”,内部高管甚至说只有一个月。期间丁磊也曾亲自去重庆,到长安总部和朱华荣见面商谈。但长安汽车对收购高合一事直接否认,短暂的暧昧,让高合迅速回归现实。眼下距离2月18停工停产已经半个月了,留给高合和丁磊的时间越来越少了。01老东家落井下石今天一大早,拉第未来官方微博FaradayFuture就发布消息,FF及其中国子公司以侵犯商业机密和不正当竞争为由,向高合以及丁磊提起诉讼。进一步要求华人运通立即停止侵犯与FF91相关的商业机密的行为,包括但不限于停止使用涉案商业机密,使用涉案商业机密设计、开发、生产和销售涉嫌侵权的产品,销售涉嫌侵权的产品或使用涉案商业机密为涉嫌侵权的产品提供售后服务。简单来说,就是FF认为丁磊和高合汽车的母公司华人运通涉嫌侵犯FF知识产权。FF在起诉中要求高合停止一切侵权车辆的生产和销售,并提出了批次偿还几十亿元的高额赔偿。据悉,起诉还把丁磊排在了第一位。FF还计划第二阶段在美国同步提起诉讼,除了索赔高额赔偿金外,FF还将对丁磊提出刑事诉讼。结合公开信息来开,双方的矛盾点主要集中在高合旗下的首款车型HiPhiX,和法拉第未来一直以来努力量产的FF91车型非常相像。有律师认为,如果FF起诉丁磊和高合汽车侵犯FF知识产权属实,高合不仅将付出高额的赔偿金,作为高合汽车创始人的丁磊还有可能面临刑事责任。截止目前丁磊和高合方面还没有做出回应,但网友的吃瓜热情已经坐不住了。在FF的这条起诉通知微博下,有网友评论道,让贾老板回国说话。也有网友提出疑问,早不起诉晚不起诉,为什么要等到高合自顾不暇的时候才起诉,是不是不想让丁磊翻身?有人认为,贾老板这是秋后算账,好不容易等到这一天,要直击要害。不过比起FF起诉高合这件事,网友们似乎更关心,贾跃亭能不能亲自回国出庭作证。02和阿维塔互送秋波高合和FF的不合由来已久,不久前高合被曝出濒临破产时,有人在朋友圈分享了一篇关于高合汽车的文章,FF创始人贾跃亭在这条朋友圈下发表攻击性评论,称其是“行业的耻辱”。贾跃亭的愤怒来源于和高合汽车的创始人丁磊的爱恨情仇,多年前丁磊曾和贾跃亭在乐视汽车共事。当时两人还是行业认为的“黄金搭档”,丁磊作为正儿八经的汽车老兵,1988从复旦大学物理系研究生毕业,一直到2011年,一直在上汽体系工作。在上汽丁磊在从工程师做起,一路高升至上海通用汽车有限公司总经理、上汽集团副总裁。离开上汽后,丁磊开始了从政之路,2013年8月,丁磊已经担任上海浦东新区副区长一职,兼任张江园区管委会主任。如果安稳从政,大概率会步步高升。2015年9月,贾跃亭邀请丁磊加入当时的乐视,担任乐视汽车联合创始人、乐视汽车全球副董事长,丁磊就此重返汽车圈。但丁磊和贾跃亭只共事不到两年就分道扬镳,2017年3月,丁磊离开乐视,乐视的资金链危机随即爆发,贾跃亭在2017年7月远走美国。丁磊则成立了华人运通技术有限公司,并在2019年7月发布了汽车品牌高合。2020年的北京车展上,高合携旗下首款车型豪华智能纯电动汽车HiPhiX正式亮相,HiPhiX凭借新潮前卫的设计以及高端科技的定位,火速引发市场热潮。但也正是因为这款车,让高合和FF、丁磊和贾跃亭的关系,几乎可以说到了水火不容的地步。有消息称,丁磊离开乐视汽车时带走了核心团队和FF91的知识产权,包括全套设计数据等,因此导致高合推出的第一款车HiPhiX,其外观与贾跃亭的FF91高度相似。谁也没想到,在高合这个节骨眼上,贾跃亭会冒出来踩一脚。毕竟现在的高合已经到了强弩之末,从上个月宣布停工停产6个月开始,丁磊和高合的一举一动就格外引吃瓜网友津津乐道。上周,有媒体报道称,长安汽车或出手拯救高合,将收购高合51%的股权,双方高层已在长安总部重庆会面。随后还流传出了丁磊现身重庆长安总部,与长安汽车董事长朱华荣会面的图片,“高合有救了”的消息也随之传出。双方对于会面的消息并未否认,朱华荣回应媒体表示,在谈,离“妥”还远。高合方面也称丁磊确实去了长安,双方领导做了友好的沟通。不过后来长安在互动平台表示,收购高合51%的股份,以及长安将接手高合汽车等均为不实信息。虽然长安方面称是不实消息,但双方的互动还算友好,长安旗下的阿维塔日前也曾向高合和丁磊致意,阿维塔总裁陈卓在社交媒体发文称“期待和欢迎丁总带着高合归来”,阿维塔和高合都转发了这条消息互动。高合和长安方面到底谈得怎么样,我们无从得知,但现阶段的高合无疑是热锅上的蚂蚁,如果FF状告高合侵犯知识产权属实,对高合来说无疑就是雪上加霜,目前正在进行的被收购或是投资事项势必会受到影响,翻身之事就更加无从谈起,可以说贾跃亭和FF是给了高合致命一击。距离丁磊在对员工讲话时所称的“高合汽车还有3个月的窗口期”,已经一天天过去,在丁磊和高层积极自救的时候,高合员工早已坐不住了。有媒体报道称,高合员工维权群内,一些员工没有收到离职批准,以至于无法及时找新工作跳槽,但有人表示这周将会统一办理离职,等通知。...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422403.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1422403.htm

封面图片

ARM霸权下:高通的叛逃与国产厂商的无奈

ARM霸权下:高通的叛逃与国产厂商的无奈作为移动互联网时代霸主,Arm几乎垄断着半导体行业的芯片设计IP供应,在下游芯片厂商的统治力无出其右。而高通在Arm的称霸之路上居功甚伟,一向被视为Arm公司核心客户,此次决然叛出Arm阵营,并祭出了RISC-V这件极具杀伤力的武器,着实让人大跌眼镜。随着矛盾不断升级,两大厂商破镜难圆已成定局。而从两者一系列恩怨纠葛中,也折射出了上游ARM公司的霸权、下游厂商的危机感,以及国产ARM阵营的无奈。盟友高通的叛逃尽管此前Arm公司就因授权费率、Nuvia的IP归属等问题将盟友高通送上法庭,但当高通举起叛旗投身RISC-V时,很多人仍惊讶于高通的果决。双方在移动领域互相成就的商业佳话,俨然已成昨日黄花。根据近日在官方新闻稿中曝出的信息,高通将联合恩智浦、NordicSemiconductor、博世和英飞凌组建一家新公司,该公司“旨在推动RISC-V的采用”通过支持下一代硬件开发而在全球范围内实现。据了解,新公司成立后的第一个市场目标锁定在了汽车领域,并且最终将扩展到物联网和移动端,这不仅是高通最大的市场,也是过去与Arm公司的主要合作领域。在很多人看来,高通此举无异于另起炉灶,提前布局RISC-V成为其彻底叛出Arm阵营的前奏。但对于Arm公司来说,高通的离开绝不仅仅是损失了一个大客户这么简单。纵观全球芯片设计领域,从PC端用户规模及性能水平来说,X86一骑当先称霸通用计算市场多年。紧随其后的就是崛起于移动互联网时代的Arm公司,凭借低功耗、低门槛优势,Arm阵营生态规模近年来飞速壮大,并在移动端建立起领先优势;而相对比较“年轻”的RISC-V,近年来依靠开源属性的强大潜力,也吸引了众多下游厂商青睐,大有后来者居上之势。高通此次以RISC-V作伐,无疑进一步放大了这一后来者对ARM的威胁:RISC-V在定位上天然具备取代Arm的能力,因其开源许可的特性,很有可能让下游芯片厂商避免Arm为使任何芯片与其指令集兼容而收取的费用,这将从根本上动摇Arm的市场根基。上游霸主的霸权高通的倒戈一击不可谓不狠辣。但从商业利益出发,贸然更换供应体系将面临巨额成本损失,即便高通把Arm拉下马,也无异于自损八百伤敌一千的七伤拳打法。是什么让高通宁愿无视眼前利益,也要与Arm彻底决裂?业内主流观点认为,Arm的“霸权”是原罪。作为芯片产业上游霸主,Arm公司本就拥有对下游厂商的强大控制能力,而其独特的“一代一买”授权模式,更是将这种上游霸权玩转得出神入化。所谓“一代一买”,是指芯片厂商购买ARM架构授权后,只能基于当前版本进行微小改动,当ARM架构推出新版本之后,被授权厂商则需要继续购买授权才能实现性能迭代。假设某厂商自主研发能力较强,在旧一代IP核基础上实现了新一代的功能,最后也会被Arm定义为侵权。这也意味着,加入了Arm阵营后想要获得发展,只能持续付费跟着Arm的脚步走。久而久之,大部分厂商都会失去研发创新的能力,对Arm的技术授权依赖也会越来越重。高通之外,中国厂商才是Arm霸权下最大的苦主。在美国政府影响下,Arm公司近年来接连宣布了对华为、飞腾等厂商的制裁。目前的一些国产ARM厂商被断供后,永久停留在了ARMV8.2版本,叠加Arm公司在自主研发方面的授权限制,这些芯片厂商的迭代路径已基本断绝。今年4月,Arm公司的霸权之路再次向前迈出一步。软银集团提出要彻底改变ARM的芯片设计收费模式。原本,客户支付技术授权费来购买ARM的IP授权,价格取决于授权技术的复杂程度,并且ARM还会根据芯片厂商的处理器价格抽取一定的版税,版权按照单个芯片售价的1%~2%来计算。未来,ARM计划不再根据“芯片价值”向厂商收取使用其设计的专利费,而是根据“终端价值”收费,希望以此大幅提振专利收入。很多终端厂商不由怒批:“Arm是在明目张胆的和客户抢利润,是在吸合作伙伴的血,简直就是蛀虫行径!”随着客户情绪的不断蔓延,高通的动作无疑更具标志性。业界猜测,ARM阵营在长期霸权高压下正在爆发反噬。对Arm公司来说,上有PC端巨擘X86的竞争压力,下有RISC-V欲取而代之,再加上昔日盟友高通这一肘腋之患,重重隐忧正在动摇ARM在芯片产业下游的统治基础。一旦应对不利,恐将引发Arm阵营集体叛逃的灾难性后果。国产厂商的无奈面对上游霸权高压,爆发者有之,沉默者有之,待时而动者或许亦不鲜见。相对来说,始终按兵不动的国产ARM厂商显得分外无奈。众所周知,国产CPU中的华为与飞腾两大ARM厂商已经断供多年,持续迭代之路基本阻断,仅靠原有芯片库存支应绝非长久之计。但是国内ARM存量市场何其庞大,千辛万苦建立起来的用户规模和生态基础,想要一朝改换门庭谈何容易。前段时间曝出鲲鹏与飞腾生态合并的消息,不难猜测这是国产ARM临危抱团稳了一手,期望以生态扩张和芯片共享的形式,延缓ARM版本停滞及库存危机,两大厂商暂时还未下出关键的胜负手。风雨飘摇中稳字当头的选择毋庸置喙。但是市场风云诡谲不可不察,国产ARM的现实问题正在变得越来越糟。最近ARM方面有新消息传出,除对苹果、三星等少数几家特殊的厂商外,Arm或对其他CPU厂商采取更严格的授权限制,即如果使用了Arm的CPU核,那么使用GPU、NPU、ISP等IP核必须全部采用Arm的技术,不得使用第三方架构,否则将无法获得授权。对国产CPU厂商来说,原本就渺茫的授权获取希望已成绝望。伴随着版本停滞的时间拉长,国产ARM与主流芯片性能的差距也将越来越大。对内,阿里、小米、中兴等厂商已拿到ARMV9版本,相较于V8.2提升了约30%的综合性能,即便鲲鹏等厂商可以通过微调改进、堆核等方式强行弥补,但也会造成成本上的巨大压力。对外,X86的综合性能一向领先,ARMV9排除功耗优势外也很难与其比肩,落后整整一代的ARMV8.2只会将国产ARM拽入深渊。另外,已经将目光瞄向ARM存量市场的RISC-V又岂能甘附骥尾,其迅猛的发展势头不仅为中国厂商带来了希望,也给困守孤岛的国产ARM带来更大的危机感。试想一下,接下来如高通等ARM厂商纷纷揭竿而起另立山头,再有RISC-V阵营快速崛起赶超,若只有国产ARM厂商原地踯躅,届时相关厂商的处境将变得无比尴尬。很难讲现在的高通是不是干了国产厂商最该干的事,不管前路如何,留给国产ARM的窗口期真的不多了。...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377903.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1377903.htm

封面图片

罗氏抗癌神药“起死回生”

罗氏抗癌神药“起死回生”当地时间2023年5月29日,面对失败项目是否会重启的问讯,罗氏高管在电话会议中略带尴尬地的回避着外界对失败项目是否会重启的问讯,但首席执行官TeresaGraham仍表示,大型制药公司“仍然对TIGIT靶点非常感兴趣”,并暗示“其他几个数据集将在今年晚些时候发布”。外界认为,罗氏的TIGIT此次将剑指肝癌。TIGIT是另一个可能与PD-1通路协同效应的靶点,由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路,增强抗肿瘤免疫力,让其极有可能是免疫治疗下一幕大戏的主角,也成了各大药厂的兵家必争之地。时间回到失败的起点,2022年罗氏的失败,让TIGIT这一潜在重磅靶点遇挫,大量创新药公司受到余波影响,一边面对着接连下跌的股价感慨失利,一边又略感可惜,期待仍有一救。如今,罗氏是否真能如其首席执行官所言选择自救,TIGIT和罗氏又能“起死回生”,拯救罗氏的股价吗?再“啃”硬骨头曾经被誉为免疫肿瘤学未来的TIGIT曾给无数制药公司带来过希望的光明,后又用失败的永夜予以回应。它是一种抑制性免疫检查点,主要在自然杀伤细胞(NK)和T细胞上表达,与配体结合后,TIGIT通过其抑制性基序将抑制信号传递到细胞中,并使一系列激活下有信号的细胞蛋白失活,在抑制抗肿瘤反应中起着核心作用。2009年,TIGIT由创业公司基因泰克的科研团队首先发现。也正是在这一年,罗氏以468亿美元的价格收购了基因泰克,为后续入局TIGIT抑制剂开发竞赛打下基础。科学家认为它或许可以与PD-1药物产生协同效果,联用发挥出1+1大于2的效果,这种能力一度令TIGIT被视为免疫疗法的热点,甚至获得“下一个PD-1”的称号。最近10年内,以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫疗法诞生,它通过解除肿瘤对细胞免疫的抑制作用,激活人体T细胞发挥抗肿瘤作用,它的有效性主要体现在恶性实体瘤,在多种恶性实体瘤中均证实有效。这彻底改变了癌症治疗范式,让治愈癌症的梦想不再遥不可及。不过,当前免疫疗法带来的持久临床益处只发生在一小部分患者身上,还有很多患者不能从中获益,在非选择人群的有效率只有20%左右,例如,针对部分实体瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高,而在胃癌和胰腺癌等领域未证实有效。这说明一定还有其他的机制限制了肿瘤内的免疫反应,科学家们开始寻解决方案,也让TIGIT靶点成为被寄予厚望的“后浪”。大厂的决策就是行业风向标,罗氏收购基因泰克、大举布局TIGIT之后,在大量药企管线中都能看到TIGIT单抗的身影,一时间TIGIT热度风头无两。据海外媒体FierceBiotech统计,截至目前,大型制药公司在TIGIT领域的总交易金额超过了60亿美元。因为罗氏的入局,更多药企选择押注TIGIT,国外有默克、百时美施贵。国内队伍更是大排长龙,包括百济神州、信达生物、复宏汉霖、君实生物、康方生物、天境生物等头部企业。其中,罗氏的TIGIT单抗在全球研发进度最为靠前,作为TIGIT单抗领域的领头羊,罗氏重点研发药物tiragolumab的任何进展也都被视为风向标。但紧接着,接二连三的失败让风向标逐渐倾斜。2022年3月底,罗氏宣布关于tiragolumab(TIGIT抗体)联用Tecentriq(PD-L1单抗)治疗小细胞肺癌SKYSCRAPER-02(490个病人)三期临床失败,小细胞肺癌并不是最常见的肺癌类型(占比大概20%左右),而且小细胞肺癌的组织特征和非小细胞肺癌差异极大,临床缺乏有效的治疗手段。面对失败,罗氏调转船头将目标移至非小细胞肺癌,希望能逆转颓势,但结果同样不尽人意。仅仅3个月后,去年,5月10日,罗氏公布了tiragolumab相关III期临床试验的中期结果,称用于治疗非小细胞肺癌的试验未达到其无进展生存期(PFS)的共同主要终点。另一个共同主要终点总生存期(OS)分析还不成熟,还需要完成下一阶段才能完成分析。这意味着,关于TIGIT免疫疗法一线治疗非小细胞治疗的试验阶段性失败。罗氏溃败了两次,葛兰素史克和默克等公司也在TIGIT的泥潭中苦苦挣扎,今年二月,知名药企百时美施贵宝对外宣称,公司决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验,原因是出于安全因素考虑。TIGIT的未来开始走向破朔迷离。如今,罗氏高管们在口头上走钢丝,称公司其中一个部门一直在评估tiragolumab与Tecentriq和Avastin在无法切除、局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)患者中的疗效,该结果在美国临床肿瘤学会年会之前以摘要形式发表,共涉及58名患者。在此项肝癌研究中tiragolumab组的客观缓解率(42.5%)明显高于标准治疗组(11.1%)。在11.1个月时,tiragolumab组的中位无进展生存期也比单独接受Tecentriq和Avastin的患者记录的4.2个月长。(中位无进展生存期越长,则表明治疗效果越好。)与去年惨痛的失败相比,今年的罗氏多了一些好运,迎来了久违的成功和片刻喘息的机会。罗氏之所以执着于啃下TIGIT单抗这块硬骨头,除了自身已经投入大量精力及资金外,源于TIGIT靶点自身的魔力,即使它伴随着风险。摇摇欲坠的靶点“TIGIT”免疫治疗的出现是近年来肿瘤治疗的重大进步,目前已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分,甚至被称为具有广谱抗肿瘤作用的神药。然而,PD-1的治疗的整体有效率较低,因此寻找新的无相应抗体药物的新靶点正成为很多国内外药企竞相攻克的目标。2018年,中国科学技术大学的田志刚、孙汭教授就在《NatureImmunology》发表了关于TIGIT作为潜在的抗肿瘤价值。他们发现肿瘤发展过程中如果TIGIT的存在,免疫细胞就会常常处于耗竭状态,这种情况下,即便使用免疫治疗提高免疫细胞的抗肿瘤能力,效果依然有限。而抗TIGIT单抗可逆转免疫细胞耗竭的状态,从而提高患者免疫系统的抗肿瘤能力,并有可能对多种肿瘤有效。简言之,树突状细胞从死亡的癌细胞中获取抗原,然后进入淋巴结激活T细胞,激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统,穿过血管壁浸润到肿瘤微环境中,T细胞通过特异性受体识别并杀死肿瘤细胞,然后再继续循环。TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞,与PD-1的单一路径不同,TIGIT抗体不仅阻断TIGIT/PVR信号通路,能达到同时解除肿瘤对肿瘤浸润性T细胞和NK细胞的抑制,一箭双雕。这意味着如果充分发挥TIGIT的协同作用,就能进一步克服PD-1的低效率,让更多患者受益于免疫疗法。罗氏希望借由TIGIT彼此成就,即便这条路并不好走,前赴后继地“后浪们”仍在深水区挣扎,源于TIGIT这一靶点背后有太多不确定性。PD-1之后,TIGIT曾被认为是最有前景和潜力的靶点之一,但是其研发进程并不顺利。当下,TIGIT能否走向成功还是一个未知数,最主要的原因是其作用机制复杂,医学界尚未完全清楚。目前管线中有TIGIT产品的布局企业几乎都选择了与抗PD-1/PD-L1抗体联用,原因在于,早在2020年,罗氏就曾公示了一个事实:tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0,这意味着,TIGIT单药基本无效,其需要与其他药物联合使用。但从已有披露的TIGIT单抗+PD-1单抗联用临床数据看来,其带来的临床效益并不牢靠,TIGIT的研究并未如业界期待的那样进展快速且热烈,反而接二连三传来临床失败的消息,人们对TIGIT的信仰也在摇摇欲坠。业内认为,与PD-1/L1联用并未取得成功的因素很多,可能是PD-1/L1的强效掩盖了TIGIT抑制剂的治疗效力,也可能是过于积极的前期试验结果,不具有太多代表性,却放大了业内对TIGIT抑制剂后期临床的期待。罗氏在肝癌上的数据也许会给风雨飘摇的“TIGIT”带来一点信心,但想要“复制下一个PD...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362847.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1362847.htm

🔍 发送关键词来寻找群组、频道或视频。

启动SOSO机器人