痴呆发病预测新进展 我国科学家发现重要生物标志物

痴呆发病预测新进展 我国科学家发现重要生物标志物 近日，复旦大学科研团队采用大规模蛋白质组学数据和人工智能算法，发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物，可实现提前15年预测痴呆发病风险。相关成果发表在《自然·衰老》，《自然》主刊评价这项研究“标志着向能在早期无症状阶段检测阿尔茨海默病及其他类型痴呆的血液检测方法迈进了一步。” 对痴呆的早期识别和干预能显著降低疾病负担。由于传统有创或高成本检查技术均有局限，研究人员希望找到便捷、无创、可靠的生物标志物用于筛查。复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队，联合复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队，基于大样本队列数据，对52645名非痴呆社区人群进行了平均超14年的追踪随访，其中1417位参与者被诊断为新发全因痴呆（ACD）、691名患者被诊断为新发阿尔茨海默病（AD）、285名患者被诊断为新发血管性痴呆（VaD）。通过分析1463种血浆蛋白质数据，团队发现了对痴呆预测极具价值的血浆生物标志物。 研究团队表示，经过模型分析和机器学习算法分析，GFAP、NEFL和GDF15这三个血浆蛋白质始终与新发ACD、AD和VaD的风险关联最显著。对不同血浆蛋白水平与疾病临床进展风险间关联的分析发现，基线GFAP、NEFL或GDF15水平较高的受试者未来患痴呆的风险大大增加。例如，GFAP基线水平较高的人未来患痴呆的几率是GFAP基线水平较低者的2.32倍。 据介绍，此项研究可提前15年预测痴呆发病风险且精度突破90%。“这表明蛋白质组学在脑疾病早期精准识别和干预中可发挥重要作用，为未来脑疾病研究提供了新思路。”程炜说。 研究团队透露，下一步将围绕我国痴呆风险人群队列开展数据采集和交叉验证，对相关数据作出矫正，开发出最适合我国人群的痴呆风险预测数据模型。 标签: #痴呆病 #阿尔滋海默 频道: @GodlyNews1 投稿: @GodlyNewsBot

新发现的生物标志物可以通过一次简单的血液化验确定糖尿病风险

新发现的生物标志物可以通过一次简单的血液化验确定糖尿病风险 目前用于预测 2 型糖尿病风险的最常用炎症生物标志物是高敏 C 反应蛋白（CRP）。然而，新的研究表明，联合评估生物标志物，而不是单独评估每一种生物标志物，将提高预测糖尿病风险和糖尿病并发症的几率。ECU研究员吴丹（Dan Wu）的一项研究调查了系统性炎症（通过联合累积高敏CRP和另一种称为单核细胞与高密度脂蛋白比值MHR的生物标志物评估）与2型糖尿病发病之间的联系。这项研究对 40800 多名非糖尿病参与者进行了近十年的跟踪研究，其中 4800 多人在此期间患上了糖尿病。吴说，在这些罹患2型糖尿病的患者中，观察到MHR与CRP之间存在显著的交互作用。"具体来说，在每个 CRP 层中，MHR 的增加都会增加 2 型糖尿病的风险；MHR 和 CRP 的同时增加会显著提高糖尿病的发病率和风险。此外，慢性炎症（由MHR和CRP的联合累积暴露量反映）与糖尿病发病之间的关联具有高度的年龄和性别特异性，并受高血压、高胆固醇或糖尿病前期的影响。在临床风险模型中加入MHR和CRP能显著改善对糖尿病发病的预测，"吴说。女性风险最高研究发现，女性因 CRP 和 MHR 的共同增加而患 2 型糖尿病的风险更大，性激素可能是造成这些差异的原因。研究结果证实了慢性炎症参与导致早发糖尿病，值得特别关注。"流行病学证据表明，早发糖尿病的发病率持续上升，尤其是在发展中国家。"她补充说："利用慢性炎症与2型糖尿病之间的这种年龄特异性关联，可能是实现早期识别高危青壮年并制定个性化干预措施的一种很有前景的方法。"吴指出，糖尿病的慢性进展性和后续并发症的巨大负担进一步凸显了解决这一关键健康问题的迫切需要。虽然衰老和遗传是不可改变的风险因素，但其他风险因素可以通过改变生活方式来改变。炎症受生活活动和代谢状况（如饮食、睡眠紊乱、慢性压力、葡萄糖和胆固醇失调）的影响很大，因此监测与风险相关的代谢状况具有潜在的益处。吴说，累积 MHR 和 CRP 具有成本效益和在当前临床环境中广泛可用的双重优势，这使得这些指标作为预测糖尿病风险的便捷工具得到广泛应用。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究发现普通疱疹病毒可使痴呆症风险增加一倍

研究发现普通疱疹病毒可使痴呆症风险增加一倍 单纯疱疹病毒（HSV）是一种常见的终生感染，可治疗但不可治愈。据估计，全球 50 岁以下人群中约有 67% 感染了 1 型单纯疱疹病毒（HSV-1），这是口腔疱疹或唇疱疹的主要病因；约有 13% 感染了 2 型单纯疱疹病毒（HSV-2），这是生殖器疱疹的主要病因。另一种流行病痴呆症也呈上升趋势，预计到 2030 年全球病例将达到 7800 万。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，虽然其确切病因尚不清楚，但越来越多的大型人群研究证据表明，HSV 感染在阿尔茨海默病或痴呆症的发病过程中起着一定的作用。现在，瑞典乌普萨拉大学的研究人员对 HSV 感染与痴呆症风险之间的联系进行了研究。这项研究的主要作者埃里卡-维斯汀（Erika Vestin）说："这项特殊研究的特别之处在于，参与者的年龄大致相同，这使得研究结果更加可靠，因为年龄差异不会混淆研究结果，而年龄差异本来就与痴呆症的发病有关。"这项研究对 1002 名未患痴呆症的 70 岁老人进行了长达 15 年的跟踪调查。对血液样本进行了分析，以检测抗HSV和抗HSV-1 IgG抗体、抗巨细胞病毒（CMV）IgG、抗HSV IgM抗体以及抗HSV和抗CMV IgG水平。免疫球蛋白 M (IgM) 是人体首次接触外来抗原时适应性免疫系统分泌的第一种抗体。免疫球蛋白 G (IgG) 是血液中最常见的抗体类型，可与病毒和细菌等病原体结合，防止感染。血液中 IgG 的存在可以证明感染了 HSV（或 HSV 携带者），IgM 的检测和较高的 IgG 水平反映了频繁的再激活。CMV 是另一种疱疹病毒，与注意力缺失症或痴呆症风险的关系已被研究过。在研究过程中，7%的参与者患上了全因痴呆症，4%患上了注意力缺失症。研究发现，82% 的参与者是抗 HSV IgG 携带者，其中 6% 接受了抗疱疹病毒治疗。研究人员发现，抗HSV IgG阳性与痴呆症的风险增加一倍以上有关。尽管危险比（一种衡量特定事件在一个群体中发生的频率的指标，与另一个群体相比）与痴呆症的危险比值相同，但研究人员并未发现与注意力缺失症有明显关联。抗HSV IgM和抗CMV IgG感染率、抗疱疹病毒治疗、抗HSV和抗CMV水平与注意力缺失症或痴呆症无关，抗HSV IgG感染率与脂蛋白e4（一种与阿尔茨海默病有关联的蛋白质）或抗CMV IgG之间也没有相互作用。研究第一作者 Erika Vestin。照片：Susanne Nyholm Vestin 研究人员说，抗HSV IgG水平与注意力缺失症或痴呆症之间缺乏关联，而抗HSV IGG患病率与痴呆症之间也存在关联，这表明IgG的存在而非水平表明存在痴呆症风险。维斯汀说："令人兴奋的是，这些结果证实了之前的研究。越来越多的研究证据表明，与我们的研究结果一样，单纯疱疹病毒也是痴呆症的一个风险因素。"研究人员指出，注意力缺失症的发病率较低可能会影响检测相关性的统计能力。虽然 HSV 似乎与 CMV 或 APOE e4 没有相互作用，但还需要进行更多的研究来检测潜在的相互作用。还需要进行随机对照试验，而不是观察性研究，以调查用于治疗 HSV 的已知药物是否能降低痴呆症的风险，以及开发新疫苗的可能性。这些结果可能会推动痴呆症研究进一步发展，在早期阶段使用普通的抗疱疹病毒药物治疗这种疾病，或者在疾病发生之前就加以预防。这项研究发表在《阿尔茨海默病杂志》上。 ... PC版： 手机版：

David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体

David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体 据 Nature 报道，这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。抗体与流感病毒蛋白结合（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）相关研究论文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”为题，已发表在预印本网站 bioRxiv 上。英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 评价道：“这是一项非常有前景的研究，它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”让抗体设计更快、更容易抗体是一种免疫分子，能强力附着在与疾病相关的蛋白质上，传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选，昂贵且费时。该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 认为，能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。在这项工作中，研究团队利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络，通过计算机模拟和实验验证，成功设计出了全新的抗体 VHH（单域抗体；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。在整个设计过程中，研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用，力求达到最优的结合效果。据论文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色，实现了抗体结构的设计和预测，为全新抗体的生成提供了基础。其中，RFdiffusion 网络主要用于设计全新的抗体结构，特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位，设计出具有结合能力的抗体结构。基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白质骨架，RFdiffusion 网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。在训练过程中，该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理，并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构，从而适应特定的抗原表位。通过训练和优化过程，该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构，从而实现对特定抗原的识别和结合。用于抗体设计的RFdiffusion概述（来源：该论文）RoseTTAFold2 网络则主要用于预测抗体结构，特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。基于 Transformer 神经网络架构，RoseTTAFold2 网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测，从而得到全新的蛋白质 3D 结构。经过微调的RoseTTAFold2能够区分真正的复合物和诱饵复合物（来源：该论文）微调后的RoseTTAFold2与IgFold在抗体单体预测方面的比较（来源：该论文）通过对设计的抗体结构进行预测，研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用，并验证设计的合理性和有效性。整体上，通过设计和预测抗体结构，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。人工智能设计的抗体，能用吗？利用这种方法，研究团队设计出了数千种抗体，这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质（比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质）的特定区域以及一种抗癌药物靶标。然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合，进而验证了抗体卓越的有效性。例如，表面等离子共振（SPR）等技术，可以验证 VHH 与目标抗原的结合能力。实验结果显示，设计的 VHH 能够与目标抗原特异性结合，并表现出一定的结合亲和力。另外，X 射线晶体学或/和冷冻电镜技术，可以解析 VHH 与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示，设计的 VHH 与目标抗原形成特定的结合模式，VHH 的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用，进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。最后，通过 SPR 等技术，研究团队对 VHH 与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示，设计的 VHH 与目标抗原之间存在一定的结合亲和力，其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。以上这些结果，为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。然而，该研究也存在一些局限性。首先，设计的 VHH 在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高；其次，设计的 VHH 主要针对单一抗原进行了验证，对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证；另外，抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。蛋白质设计，充满无限可能近年来，David Baker 团队一直致力于蛋白质设计研究，且成果显著。图｜David Baker2021 年 8 月，团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具 RoseTTAFold，不仅拥有媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测超高准确度，而且更快、所需计算机处理能力更低。2021 年 11 月，团队进一步将 AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 相结合，成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。去年 4 月，他们在一篇发表在 Science 上的论文中，介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件，由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称，这一突破将会在疫苗领域有所贡献。去年 7 月，他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统 RoseTTAFold，称可与 AlphaFold 媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。随后，他们也公开了 RFdiffusion 的云版本，将定制蛋白质带入了主流科研界。去年 12 月，团队在 Nature 上发表论文，展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。一项好的科学研究，不仅需要过硬的技术，也同样需要丰富的想象力。未来，抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能，为人类健康和医学治疗带来新的希望。参考链接： ... PC版： 手机版：

牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质 确诊前7年多就可检测到

牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质 确诊前7年多就可检测到 由英国癌症研究中心（Cancer Research UK）资助、牛津人口健康中心（Oxford Population Health）开展的两项研究发现，血液中的蛋白质有可能在癌症确诊前七年就提醒人们癌症的存在。研究人员确定了与19种不同癌症类型相关的618种蛋白质，其中包括在癌症确诊前至少7年采集血样的人体内发现的107种蛋白质。研究小组发现，这些蛋白质可能在癌症的最早期阶段就参与其中，从而可以预防癌症。他们认为，其中一些蛋白质可用于比目前更早地检测癌症。将来，这将有助于在更早的阶段治疗或完全预防癌症。英国癌症研究中心正在资助研究人员寻找癌症的最早征兆，这也是该中心通过研究预防癌症的长期战略的一部分。在这些研究中，研究小组使用了一种名为蛋白质组学的强大技术。蛋白质组学使科学家能够在一个时间点上分析组织样本中的大量蛋白质，了解它们之间的相互作用，并发现不同组织样本中蛋白质的重要差异。在第一项研究中，科学家们分析了英国生物库中的血液样本，这些样本来自 44000 多人，其中有 4900 多人后来被诊断出患有癌症。研究小组利用蛋白质组学分析了每人一份血液样本中的 1463 种蛋白质。他们比较了被确诊为癌症和未被确诊为癌症的人的蛋白质，寻找他们之间的重要差异，并找出哪些蛋白质与癌症风险有关。科学家们还发现了癌症确诊前三年血液中存在差异的 182 种蛋白质。在第二项研究中，科学家们研究了 30 多万个癌症病例的基因数据，深入探讨了哪些血液蛋白与癌症的发展有关，哪些可以成为新疗法的目标。科学家发现，血液中的 40 种蛋白质会影响一个人罹患 9 种不同癌症的风险。虽然改变这些蛋白质可能会增加或减少人们患癌的几率，但科学家们也发现，在某些情况下，这可能会导致意想不到的副作用。不过，研究小组强调，他们还需要做进一步的研究，以找出这些蛋白质在癌症发展中的确切作用、哪些蛋白质是最可靠的检测指标、可以开发哪些检测方法来在临床上检测这些蛋白质，以及哪些药物可以靶向这些蛋白质。牛津人口健康研究所高级营养流行病学家、第一项研究的共同第一作者凯伦-帕皮尔（Keren Papier）博士说："为了挽救更多癌症患者的生命，我们需要更好地了解癌症早期发生了什么。来自数千名癌症患者的数据揭示了血液中的蛋白质如何影响我们的癌症风险，这确实令人兴奋。现在，我们需要深入研究这些蛋白质，看看哪些蛋白质可以可靠地用于预防。"共同第一作者约书亚-阿特金斯博士说："我们与生俱来的基因以及由这些基因产生的蛋白质对癌症的发生和发展有着巨大的影响。感谢成千上万向英国生物库提供血液样本的人，我们正在建立一幅更全面的图景，了解基因如何在多年内影响癌症的发展。"牛津人口健康研究所高级分子流行病学家、第一篇论文的资深作者和第二篇研究报告的第一作者卡尔-史密斯-伯恩博士说："我们已经预测了人体可能对针对特定蛋白质的药物做出的反应，包括许多潜在的副作用。在进行任何临床试验之前，我们已经掌握了一些早期迹象，知道哪些蛋白质可能会因为意外的副作用而成为我们避免使用的靶点。这项研究让我们离利用靶向药物预防癌症的目标更近了一步这曾经被认为是不可能的，但现在却更容易实现了。"牛津大学人口健康研究所高级分子流行病学家、这两项研究的资深作者露丝-特拉维斯（Ruth Travis）教授说："要想预防癌症，我们就必须了解导致癌症早期发展的因素。这些研究非常重要，因为它们提供了许多有关多种癌症的病因和生物学特性的新线索，包括对癌症确诊前几年发生的事情的深入了解。我们现在拥有的技术可以对数千个癌症病例中的数千种蛋白质进行研究，确定哪些蛋白质在特定癌症的发展过程中起作用，哪些蛋白质可能对多种癌症类型有共同的影响"。英国癌症研究中心研究与创新执行主任 Iain Foulkes 博士说："预防癌症意味着要注意疾病最早的预警信号。这意味着要进行深入细致的研究，找到我们应该密切关注的分子信号。这项研究的发现是向提供预防性疗法迈出的关键性的第一步，而预防性疗法是让人们过上更长、更美好的生活，远离癌症恐惧的最终途径。"编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1038/s41467-024-48017-6DOI: 10.1038/s41467-024-46834-3 ... PC版： 手机版：

日本研究团队通过血液检查成功判别认知症

日本研究团队通过血液检查成功判别认知症 东京大学教授岩坪威 (神经病理学) 等人的研究团队23日在国际专业期刊上发表研究成果称，通过对无阿尔茨海默病症状的人测定其血液中被认为导致该病的蛋白质，成功判别了脑内的积蓄状况。该研究有望提升早期阶段的认知症诊断效率。据悉，以日本人为对象的大规模实证研究尚属首次。研究人员采集了被诊断为轻度认知障碍 (MCI) 及前一阶段无症状的“临床前期”的474名日本人的血液，测定血液中的β淀粉样蛋白及tau蛋白，将此作为显示是否患病的“生物标志物”。结合临床数据，对PET的图像诊断结果进行预测，结果β淀粉样蛋白的积蓄状况与实际图像高度一致。岩坪表示，PET等确定性检查对阿尔茨海默病的诊断也是必须的，但“在无症状阶段发现一直被视为难题。未来希望能借助血液检查实现超早期诊断以便进行治疗”。