利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞 利用癌症自身的策略实现治疗的突破现在,加州大学旧金山分校和西北医学中心的科学家们可能已经找到了绕过这些限制的方法,即借用癌症本身的一些技巧。通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞的突变,他们找到了一种能赋予工程T细胞特殊效力的突变。研究小组将这种独特突变的基因植入正常人的 T 细胞,使其杀死癌细胞的能力提高了 100 多倍。这些T细胞在数月内一直在抑制肿瘤的生长,没有显示出中毒的迹象。目前的免疫疗法只对血液和骨髓中的癌症有效,而这种新方法却能杀死小鼠皮肤、肺和胃组织中的实体瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。这项研究的合著者、微生物学和免疫学副教授科勒-罗伊巴尔(Kole Roybal)博士说,这一突破的灵感来自武术中的借力打力的原理。他说:"我们利用赋予癌细胞持久力的突变,设计出了一种我们称之为'柔道T细胞疗法'的疗法,它能在肿瘤创造的恶劣环境中生存和发展。"该研究报告于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。隐藏在众目睽睽之下的解决方案事实证明,免疫学很难对付大多数癌症,因为实体瘤会创造一个专注于自我维持的环境,为了自身的利益而重新分配氧气和营养等资源。通常,癌症肿瘤会劫持人体的免疫系统,使其防御而非攻击癌症。这不仅损害了普通T细胞靶向癌细胞的能力,也削弱了免疫疗法中使用的工程T细胞的有效性,因为工程T细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。为了让免疫疗法在这些条件下发挥作用,"我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力,"Roybal说,他同时也是格拉德斯通基因组免疫学研究所的成员。加州大学旧金山分校和西北大学的研究小组利用淋巴瘤患者的这种 T 细胞,筛选出 71 种突变,最终分离出一种既有效又无毒的突变,并对其进行了一系列严格的安全性测试。癌症治疗的新视野西北大学范伯格医学院医学皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授、医学博士 Jaehyuk Choi 说:"这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效。我们的发现使T细胞有能力杀死多种癌症类型,并有可能为预后不良的患者提供治疗,"他指出,由于细胞疗法在患者体内存活和生长,它们可以提供长期的抗癌免疫力。"在帕克癌症免疫疗法研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)和风险投资公司Venrock的合作下,Roybal和Choi成立了一家新公司Moonlight Bio,以实现他们"借力打力"法的潜力。他们的第一个项目是开发一种肺癌疗法,希望在未来几年内开始在人体内进行试验。"我们认为这是一个起点,"Roybal 说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病,我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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科学家设计的人类T细胞杀死癌细胞的能力提高了100倍

科学家设计的人类T细胞杀死癌细胞的能力提高了100倍 研究人员设计出了具有癌症基因突变的 T 细胞,使其抗肿瘤能力提高了 100 多倍,且无毒性,这标志着免疫疗法取得了重大进展,可将免疫疗法的有效性扩展到实体瘤。目前的免疫疗法只对血液和骨髓癌症有效西北大学和加州大学旧金山分校设计的 T 细胞能够杀死小鼠皮肤、肺部和胃部的肿瘤细胞疗法可提供长期抗癌免疫力目前的免疫疗法只针对血癌和骨髓癌,而西北大学和加州大学旧金山分校设计的T细胞能够杀死小鼠皮肤、肺部和胃部的肿瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。西北大学范伯格医学院皮肤病学和生物化学与分子遗传学副教授 Jaehyuk Choi 博士说:"我们利用大自然的路线图制造出了更好的 T 细胞疗法。使癌细胞变得如此强大的超能力可以转移到T细胞疗法中,使其强大到足以消除曾经无法治愈的癌症。"加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、加州大学旧金山分校帕克研究所癌症免疫治疗中心主任、格拉德斯通基因组免疫学研究所成员科勒-罗伊巴尔(Kole Roybal)说:"癌细胞的恢复力和适应力所蕴含的突变可以为T细胞提供超级能量,使其在肿瘤创造的恶劣条件下生存和发展。"该研究报告于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。克服肿瘤防御机制事实证明,针对大多数癌症开发有效的免疫疗法十分困难,因为肿瘤会创造一个专注于维持自身生存的环境,为了自身的利益重新分配氧气和营养等资源。通常,肿瘤会劫持人体的免疫系统,使其防御癌症,而不是攻击癌症。这不仅损害了普通 T 细胞靶向癌细胞的能力,还破坏了免疫疗法中使用的工程 T 细胞的有效性,因为这些 T 细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。罗伊巴尔说:"要想让基于细胞的疗法在这些条件下发挥作用,我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力。"西北大学和加州大学旧金山分校的研究小组筛选了在T细胞淋巴瘤患者身上发现的71种突变,并确定了哪些突变可以增强小鼠肿瘤模型中的工程T细胞疗法。最终,他们分离出一种既有效又无毒的突变,并对其进行了一系列严格的安全性测试。西北大学罗伯特-H-卢里综合癌症中心成员Choi说:"我们的发现使T细胞能够杀死多种癌症类型。这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效"。科学家们说,他们的发现可以用于多种癌症的治疗。Choi 说:"T 细胞有可能治愈那些接受过大量预处理且预后不佳的患者。细胞疗法是活的药物,因为它们在患者体内存活和生长,可以提供长期的抗癌免疫力"。癌症治疗的新领域在帕克癌症免疫疗法研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)和Venrock的合作下,Roybal和Choi正在建立一家新公司月光生物公司(Moonlight Bio),以实现其突破性方法的潜力。他们目前正在开发一种癌症疗法,希望在未来几年内开始在人体上进行试验。"我们认为这是一个起点,"Roybal 说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病,我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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研究人员发现曲贝替定(trabectedin)绕过癌细胞DNA修复机制的方法 曲贝替定(Trabectedin)是一种抗癌药物,最初是从红树海鞘(Ecteinascidia turbitana)中分离出来的,已知会形成细胞毒性 DNA 加合物。它被用于治疗肉瘤和卵巢癌,与大多数抗肿瘤药物不同的是,它能在 DNA 修复活跃的细胞中充分发挥作用。资料来源:基础科学研究所这种方法包括选择与个体癌症独特属性精确匹配的药物。事实证明,精准医疗尤其有利于治疗那些已经发展到可以逃避常规治疗的癌症。曲贝替定(Trabectedin)是一种从红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中提取出来的药物,它在抗击对传统疗法有抗药性的癌症方面显示出了潜力。然而,它的确切作用机制一直难以捉摸直到现在。韩国基础科学研究所基因组完整性中心的 Son Kook 博士和 Orlando D. Scharer 教授与瑞士苏黎世联邦理工学院的 Vakil Takhaveev 博士和 Shana Sturla 教授通力合作,终于揭开了这种神秘化合物的神秘面纱。利用高灵敏度的高通量 COMET 芯片检测细胞基因组中形成的断裂,IBS 的研究人员揭示了曲贝替定(trabectedin)会诱导癌细胞 DNA 中的持续断裂。研究人员发现,这些DNA断裂只在具有高水平DNA修复能力的细胞中形成,特别是那些运行一种称为转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)途径的细胞。TC-NER是一种重要机制,可在转录过程中识别DNA损伤,启动涉及两种内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。曲贝替定(Trabectedin)的DNA损伤会破坏这一过程,它允许ERCC1-XPF进行初始切割,但会阻断XPG的后续作用,从而停止TC-NER过程。这种修复过程的中断会导致持久的 DNA 断裂,最终杀死癌细胞。COMET Chip 检测法用于测量细胞中曲贝替定(Trabectedin)诱导的断裂。每个绿点代表一个细胞核,尾部长度和从每个细胞核出现的尾部(彗星)中总 DNA 的比例与形成的断裂数量成正比。紫外线处理后(左图),由于核苷酸切除修复(NER)将紫外线损伤从 DNA 中切除,因此几乎看不到断裂。使用曲贝替定(中间)处理后,由于 NER 反应失败,DNA 断裂持续存在。断裂依赖于 NER,因为在 XPF 基因失活的 TC-NER 缺陷细胞(右)中不会出现断裂。资料来源:基础科学研究所对曲贝替定(Trabectedin)诱导的DNA断裂模式的分析表明,断裂在整个基因组中都有形成,但只在发生活跃转录和TC-NER的位点上形成。利用对DNA断裂累积机制的这一新认识,研究人员试图确定这些断裂发生在基因组的哪个位置。由此,研究人员开发出了一种名为 TRABI-Seq(TRABectedin-Induced break sequencing)的新方法,它可以精确地识别肿瘤细胞 DNA 中曲贝替定的作用位点。Son博士解释说:"ERCC1-XPF的这一切口在DNA中产生了一个可标记的游离羟基,使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂。"目前研究人员正在对各种癌细胞进行 TRABI-Seq 测试,以确定曲贝替定(Trabectedin)对具有高级 DNA 修复能力的肿瘤的疗效,这些肿瘤往往与癌基因激活导致的转录水平升高有关。这些发现将有助于把曲贝替尼定位为识别易受影响癌症的预测性标记物和精准治疗的治疗选择。由于曲贝替定能够靶向对传统疗法产生抗药性的肿瘤,它可能会为抗击具有高度活跃的DNA修复能力的耐药性癌症带来更多希望。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法 邓迪大学药物发现部门(DDU)与伦敦玛丽女王大学的一个合作研究项目发现了一种被称为工具分子的化学物质,它可以阻止活跃的癌细胞。通过合作推进癌症治疗使用这些工具分子可以迫使一种特定类型乳腺癌的肿瘤细胞进入促衰老状态类似于睡眠状态,在这种状态下,它们不再分裂或导致肿瘤生长。这种情况会使癌细胞对第二类工具分子(称为"衰老分解药物")产生敏感性,从而消灭癌细胞。它还可以"释放"癌细胞,让人体的免疫系统看到它们,从而提供更多的治疗机会。研究人员在研究基底样乳腺癌(BLBC)时开发出了这种"双拳"方法。癌症新疗法的潜力由巴兹慈善机构资助、伦敦玛丽女王大学衰老学教授兼表型筛选设施学术带头人 Cleo Bishop 领导的研究小组发现了一种迫使 BLBC 细胞进入促衰老状态的途径。随后,他们与邓迪大学药物发现组(DDU)的另一个团队合作,开发出了促进细胞衰老的工具分子。邓迪大学药物发现小组成员。资料来源:邓迪大学目前,其他地方正在开发药物疗法,以打出消灭细胞的"第二拳"。毕晓普教授说:"目前,治疗蓝细胞白血病最常见的方法是手术和不成熟的化疗方案。因此,由于缺乏量身定制疗法的可能靶点,而且临床过程具有侵袭性,这意味着患有 BLBC 的女性预后特别差。促衰老疗法能激活稳定的细胞周期停滞,阻止肿瘤生长,引发抗肿瘤免疫反应,并使癌症接受称为衰老素的新型治疗方案"。这项研究利用高内涵成像技术从 DDU 的多样性库中识别出工具分子,制药公司 ValiRx 现已选定这些分子进行进一步评估。本月,邓迪大学与该公司签署了一项为期五年的协议。根据该协议,"第一拳"工具分子将率先进入为期 12 个月的评估阶段,如果评估成功,三方将合资成立一家新公司。邓迪大学药物发现部业务发展主管夏洛特-格林(Charlotte Green)说:"近年来,一举两得的方法受到了广泛关注,但目前还没有临床先例,通过与 ValiRx 公司合作推进该项目,我们将引领研究成果向临床转化的方向。"ValiRx 首席执行官 Suzy Dilly 博士说:"邓迪大学和研究设施的实力令人印象深刻,在过去一年中,我们审查了来自邓迪大学团队的多个项目,我们相信,这份评估协议将成为一系列新项目中的第一个,可以纳入我们的管道。"编译自:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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科学家发现具有高运动性和连续杀伤能力的CD8合体T细胞 有望用于抗癌治疗

科学家发现具有高运动性和连续杀伤能力的CD8合体T细胞 有望用于抗癌治疗 以 T 细胞为基础的免疫疗法在抗击甚至根除癌症方面潜力巨大。这种方法可以激活和设计患者的免疫系统,特别是他们的 T 细胞,以识别、攻击和消灭癌细胞。因此,人体自身的 T 细胞就像活体药物一样发挥作用。虽然 T 细胞免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化,但仍有许多东西需要学习。遗憾的是,并非所有患者都对这些疗法有反应,因此有必要更好地了解工程 T 细胞的特性,以改善临床反应。William A. Brookshire 化学与生物分子工程系安德森医学博士、教授 Navin Varadarajan 的实验室在《自然-癌症》(Nature Cancer )杂志上报告了这样一项由美国国立卫生研究院资助的研究。这项研究采用了获得专利的 TIMING(纳米孔栅定时成像显微镜)方法,该方法应用视觉人工智能来评估细胞的行为、运动和杀伤能力。休斯顿大学安德森医学博士、化学与生物分子工程教授纳文-瓦拉达拉詹(Navin Varadarajan)在《自然-癌症》(Nature Cancer)杂志上发表了关于发现新型杀癌 T 细胞的论文。图片来源:休斯顿大学"我们的研究结果表明,被标记为CD8-fit T细胞的T细胞亚群具有高运动性和连续杀伤能力,这在有临床反应的患者中是独一无二的,"第一作者、哈佛大学应届毕业生阿里-雷兹万(Ali Rezvan)在《自然-癌症》(Nature Cancer)杂志上报告说。除德克萨斯大学团队外,合作者还包括休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Sattva Neelapu和Harjeet Singh、Kite Pharma公司的Mike Mattie、休斯顿贝勒医学院德克萨斯儿童医院的Nabil Ahmed和CellChorus公司的Mohsen Fathi。为了发现CD8-fit细胞,研究小组利用TIMING追踪了数千个细胞中单个T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用,并将结果与单细胞RNA测序数据进行了整合。"用于治疗B细胞恶性肿瘤的嵌合抗原受体(CAR)T细胞可以鉴定出具有卓越临床活性的T细胞亚群。利用大B细胞淋巴瘤患者的输注产物,我们将TIMING功能谱分析与亚细胞谱分析和scRNA-seq结合起来,确定了多功能CD8 T细胞(CD8-fit)的特征,"Rezvan说。"我们利用单细胞RNA测序对这些细胞进行了剖析,确定了CD8-fit分子特征,该特征可用于预测T细胞疗法对患者的持久疗效,并利用独立数据集验证了我们的研究结果。"研究小组还发现,CD8-fit特征存在于预制造的T细胞中,并在患者输注后纵向持续存在,最重要的是,它与长期积极的临床反应有关。据研究人员称,这些T细胞很可能对其他肿瘤也有临床疗效。瓦拉达拉詹说:"这项工作展示了研究生阿里-雷兹万(Ali Rezvan)和梅利萨-蒙塔尔沃(Melisa Montalvo)、博士后研究员梅利萨-马丁内斯-帕尼亚瓜(Melisa Martinez-Paniagua)和伊尔凡-班迪(Irfan Bandey)等人的卓越才能。"CellChorus公司是瓦拉达拉詹在哈佛大学单细胞实验室(Single Cell Lab)的衍生公司,正在开发人工智能驱动的TIMING平台。该公司最近宣布获得美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心 250 万美元的小型企业创新研究基金,用于推进 TIMING 在细胞疗法中的应用。编译来源:ScitechDailyDOI: 10.1038/s43018-024-00768-3 ... PC版: 手机版:

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解码癌症:研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

解码癌症:研究人员揭示细胞是如何"叛变"的 访问:NordVPN 立减 75% + 外加 3 个月时长 另有NordPass密码管理器 约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径,它可能导致基因组过度复制,而这正是癌细胞的一个特征。这些发现最近发表在《科学》杂志上,揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"(用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程)时,会出现什么问题。研究人员认为,这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法,并有可能阻止癌症的生长。为了复制,细胞会遵循一个有序的程序,首先复制整个基因组,然后分离基因组副本,最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。人类细胞的每对染色体有 23 对一半来自母亲,一半来自父亲,包括性染色体 X 和 Y即总共 46 对,但已知癌细胞会经历一个中间状态,即拥有双倍的数量92 条染色体。这是如何发生的是一个谜。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特(Sergi Regot)博士说:"癌症领域科学家们的一个永恒问题是:癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的?我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战,让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。细胞周期调控面临的挑战雷戈特说,复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段,并错误地冒着再次复制基因组的风险。一般来说,这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后,最终会被清除。但有时,尤其是随着年龄的增长,免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡,它们就会再次复制基因组,在下一次分裂时对染色体进行洗牌,从而引发癌症。为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节,雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼(Connor McKenney)领导约翰-霍普金斯大学的研究小组,重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在?这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快,从而增加了观察细胞周期的机会。观看这段视频,了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明 DNA 正在复制的位置。资料来源:约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像,因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。在这项新研究中,研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器,用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。他们发现,各种 CDK 在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力(如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压(细胞周围水压的突然变化))后,研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 的活性降低了。细胞周期破坏的研究结果五到六小时后,当细胞开始准备分裂时,CDK 2 也受到了抑制。此时,一种名为无丝分裂促进复合物(APC)的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活,这一步骤被称为有丝分裂。Regot说:"在研究中的受压环境中,APC激活发生在有丝分裂之前,而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"当暴露在任何环境压力下时,约 90% 的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期,进入安静状态。在他们的实验细胞中,并非所有细胞都安静了下来。研究小组发现,约有 5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期,再次分裂染色体。通过另一系列实验,研究小组发现,所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。雷戈特说,目前正在进行一些临床试验,测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次,产生异质性,最终产生抗药性。也许有药物可以阻止 APC 在有丝分裂前激活,从而防止癌细胞二次复制基因组,防止肿瘤阶段性进展。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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