科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁 创新的关键在于引入了两个新的"开关"。第一个开关能使改造细胞在接触某种药物时，超越并主宰癌细胞群的其他部分。第二个开关会释放一种毒素，杀死现在占主导地位的改造细胞及其未改造的邻近细胞。发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上的一项研究强调，这种"双开关选择基因驱动"方法解决了现有癌症治疗方法的核心难题。一些癌细胞不可避免地会进化出抗药性机制，从而在治疗中存活下来。细胞可能会使药物失活，关闭药物靶向的通路，或做出其他分子改变以维持生命。为了应对这种情况，医生通常会使用多种药物组合，以不同的方式攻击肿瘤。然而，这些选择是有限的，尤其是对于缺乏有效治疗靶点的难治癌症。新技术采用了一种截然不同的方法。它不是寻找新的药物或靶点，而是利用肿瘤快速进化的能力来对付它。在概念验证实验中，研究人员使用了肺癌细胞和药物厄洛替尼。通常，厄洛替尼是通过阻断表皮生长因子受体蛋白的活化来发挥作用的，而表皮生长因子受体蛋白是细胞不受控制生长的驱动力。然而，科学家们改造了肺癌细胞，通过第一个"自杀基因"来逆转厄洛替尼的作用，使细胞产生抗药性，并在接触药物后迅速增殖。将厄洛替尼应用于混合修饰和未修饰的癌细胞，可使经过编辑的细胞迅速成为肿瘤样本中的主要群体。一旦达到这种效果，研究人员就停止给药。然后，他们用一种名为 5-FC 的无害化合物激活了第二个"自杀基因"。这种基因能表达一种酶，将 5-FC 转化为剧毒抗癌药物 5-FU。由于被编辑的细胞现在占了肿瘤的大部分，释放的毒素有效地杀死了整个癌细胞群。研究人员在患有非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）的小鼠身上测试了这种方法，发现经过改造的细胞在20天内就超越了原来的肿瘤。到第80天，肿瘤完全消退。研究小组目前正努力在其他癌症类型和药物组合上测试这种方法。如果试验成功，它将为战胜癌症提供一种新方法。 ... PC版： 手机版：

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞 利用癌症自身的策略实现治疗的突破现在，加州大学旧金山分校和西北医学中心的科学家们可能已经找到了绕过这些限制的方法，即借用癌症本身的一些技巧。通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞的突变，他们找到了一种能赋予工程T细胞特殊效力的突变。研究小组将这种独特突变的基因植入正常人的 T 细胞，使其杀死癌细胞的能力提高了 100 多倍。这些T细胞在数月内一直在抑制肿瘤的生长，没有显示出中毒的迹象。目前的免疫疗法只对血液和骨髓中的癌症有效，而这种新方法却能杀死小鼠皮肤、肺和胃组织中的实体瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。这项研究的合著者、微生物学和免疫学副教授科勒-罗伊巴尔（Kole Roybal）博士说，这一突破的灵感来自武术中的借力打力的原理。他说："我们利用赋予癌细胞持久力的突变，设计出了一种我们称之为'柔道T细胞疗法'的疗法，它能在肿瘤创造的恶劣环境中生存和发展。"该研究报告于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。隐藏在众目睽睽之下的解决方案事实证明，免疫学很难对付大多数癌症，因为实体瘤会创造一个专注于自我维持的环境，为了自身的利益而重新分配氧气和营养等资源。通常，癌症肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御而非攻击癌症。这不仅损害了普通T细胞靶向癌细胞的能力，也削弱了免疫疗法中使用的工程T细胞的有效性，因为工程T细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。为了让免疫疗法在这些条件下发挥作用，"我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力，"Roybal说，他同时也是格拉德斯通基因组免疫学研究所的成员。加州大学旧金山分校和西北大学的研究小组利用淋巴瘤患者的这种 T 细胞，筛选出 71 种突变，最终分离出一种既有效又无毒的突变，并对其进行了一系列严格的安全性测试。癌症治疗的新视野西北大学范伯格医学院医学皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授、医学博士 Jaehyuk Choi 说："这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效。我们的发现使T细胞有能力杀死多种癌症类型，并有可能为预后不良的患者提供治疗，"他指出，由于细胞疗法在患者体内存活和生长，它们可以提供长期的抗癌免疫力。"在帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和风险投资公司Venrock的合作下，Roybal和Choi成立了一家新公司Moonlight Bio，以实现他们"借力打力"法的潜力。他们的第一个项目是开发一种肺癌疗法，希望在未来几年内开始在人体内进行试验。"我们认为这是一个起点，"Roybal 说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法

钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法 钙离子在细胞功能中起着至关重要的作用，但如果钙离子含量过高，就会对细胞造成危害。研究人员最近开发出一种化合物，可通过调节细胞内的钙离子流入来靶向摧毁肿瘤细胞。这种创新方法利用了肿瘤组织内已有的钙离子，无需外部钙源。《Angewandte Chemie》杂志上发表的一篇论文详细介绍了这一研究成果。生物细胞需要钙离子来维持线粒体（细胞的动力室）的正常运转。然而，如果钙离子过多，线粒体过程就会失衡，细胞就会窒息。由韩国首尔梨花女子大学的尹珠英（Juyoung Yoon）领导的研究小组与来自中国的研究小组一起，利用这一过程开发出了一种协同抗肿瘤药物，它可以打开钙离子通道，从而在肿瘤细胞内引发致命的钙离子风暴。研究人员瞄准了两个通道，第一个是外膜上的通道，另一个是内质网中的钙通道，内质网也是一个储存钙离子的细胞器。位于外膜的通道在暴露于大量活性氧（ROS）时打开，而内质网中的通道则被一氧化氮分子激活。为了产生能打开外膜钙通道的 ROS，研究人员使用了染料吲哚菁绿。这种生物活性剂可通过近红外线照射激活，不仅能引发导致 ROS 的反应，还能使环境升温。研究小组解释说，局部高温会激活另一种活性剂 BNN-6 释放一氧化氮分子，从而打开内质网中的通道。在肿瘤细胞系试验成功后，研究小组又在植入肿瘤的小鼠体内测试了一种注射制剂。为了创造出一种生物兼容的复合药物，研究人员将活性成分装入了微小的改性多孔硅珠中，这种硅珠对人体无害，但能被肿瘤细胞识别并转运到细胞内。将这些微珠注入小鼠血液后，研究人员观察到药物在肿瘤内积聚。照射近红外线成功地触发了作用机制，接受这种制剂的小鼠几天后肿瘤就消失了。作者强调，这种离子流入方法可能也适用于相关的生物医学研究领域，因为类似的机制可以激活不同于钙离子通道的离子通道，从而找到新的治疗方法。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

新型基因回路有望改变癌细胞耐药性

新型基因回路有望改变癌细胞耐药性 癌症治疗中，临床医生不知道何时、何地以及哪种耐药性可能会出现，这让他们落后于狡猾的癌细胞一步。现在，美国宾夕法尼亚州立大学领导的研究团队找到了一种方法，通过重新编程癌症演变过程，让肿瘤更容易被治疗。研究论文发表在近期出版的《自然・生物技术》杂志上。该团队创建了一种模块化基因回路，或称双开关选择基因驱动，用于将非小细胞肺癌 EGFR 基因突变引入，这种突变是重要的治疗靶标。

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的 访问：NordVPN 立减 75% + 外加 3 个月时长 另有NordPass密码管理器 约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径，它可能导致基因组过度复制，而这正是癌细胞的一个特征。这些发现最近发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"（用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程）时，会出现什么问题。研究人员认为，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。为了复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。人类细胞的每对染色体有 23 对一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y即总共 46 对，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的数量92 条染色体。这是如何发生的是一个谜。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特（Sergi Regot）博士说："癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战，让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。细胞周期调控面临的挑战雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。一般来说，这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后，最终会被清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行洗牌，从而引发癌症。为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼（Connor McKenney）领导约翰-霍普金斯大学的研究小组，重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在？这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了观察细胞周期的机会。观看这段视频，了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明 DNA 正在复制的位置。资料来源：约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。在这项新研究中，研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器，用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。他们发现，各种 CDK 在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力（如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 的活性降低了。细胞周期破坏的研究结果五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK 2 也受到了抑制。此时，一种名为无丝分裂促进复合物（APC）的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。Regot说："在研究中的受压环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"当暴露在任何环境压力下时，约 90% 的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期，进入安静状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静了下来。研究小组发现，约有 5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期，再次分裂染色体。通过另一系列实验，研究小组发现，所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。雷戈特说，目前正在进行一些临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次，产生异质性，最终产生抗药性。也许有药物可以阻止 APC 在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞二次复制基因组，防止肿瘤阶段性进展。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

中国科学家对肿瘤耐药机制的研究取得突破

中国科学家对肿瘤耐药机制的研究取得突破 《自然》杂志（Nature）美国时间 7 月 3 日刊登中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队主导的科研成果，揭示了一种 DNA 修复蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，对困扰全球医学界的 “百年谜题” 肿瘤如何产生耐药机制研究取得突破。 《NBS1 蛋白乳酸化修饰促进 DNA 损伤修复引起肿瘤耐药》揭示了肿瘤细胞如何抵抗化疗产生耐药性，为肿瘤免疫治疗、肿瘤放疗、肿瘤复发等问题研究开辟了新视角。