癌症药物的副产品可能是一种尚未开发的帕金森病治疗方法

癌症药物的副产品可能是一种尚未开发的帕金森病治疗方法 服用药物后，它们会被吸收并分布到身体各处。当药物产生治疗效果后，会被各个器官分解代谢成为被称为代谢物的副产品，这些化合物更容易被排出体外。尽管药物代谢物在血浆中浓度很高，而且可能具有药理活性，但其潜在的治疗作用往往被忽视。然而，西班牙国家研究委员会（CSIC）的一项新研究发现，一种抗癌药物在分解过程中产生的代谢物本身可能具有治疗价值。Rucaparib是一种用于治疗复发性卵巢癌、乳腺癌以及最近的前列腺癌的药物，它被分解成主要代谢物M324，在包括小鼠和人类在内的多个物种中都能检测到这种代谢物。在动物体内，M324 的血浆浓度高于母体药物，并能进入肿瘤细胞；在人体内，代谢物的血浆浓度约为 rucaparib 浓度的 40%。利用四种不同的计算方法，研究人员全面描述了M324的特征，从而预测了鲁卡帕利及其代谢物的潜在"非靶点"。他们确定了这两种药物共有的靶点和两者独有的靶点。为了验证他们的计算结果，研究人员继续在实验室细胞系上进行实验，测试M324是否具有抗癌特性。他们在包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌在内的20种人类癌细胞系中筛选了鲁卡帕利和M324的合成版。在九种细胞系中，结合使用母药及其代谢物比单独使用其中一种化合物更能增强对癌细胞的抑制作用。最大的差异出现在前列腺癌细胞系中，抑制率相差超过 30%。研究人员在前列腺癌细胞系模型中观察到了协同作用而非独立活性，他们想知道这种代谢物本身是否能在另一种细胞环境中发挥作用。他们用从一名帕金森病患者身上获得的诱导多能干细胞（iPSCs）分化出帕金森病多巴胺神经元，然后用M324处理这些神经元。他们发现，这种代谢物能有效减少突触核蛋白的积累。突触核蛋白是一种蛋白质，当它错误折叠成聚集体时，会导致神经炎症、神经变性和细胞死亡。它在遗传学和神经病理学上与帕金森病有关。研究人员说，他们的发现可能会产生重大的临床影响。首先，rucaparib和M324的协同作用可能会影响前列腺癌晚期的临床试验，因为与其他用于这种情况的抗癌药物相比，将这两种药物结合使用可能更有优势。这也可能对药物的安全性和有效性产生影响，值得进一步研究。关于帕金森氏症，研究表明这种代谢物具有药理活性，有可能被重新利用，成为治疗该疾病的一种新方法。研究人员说："总之，我们证明了药物代谢物可能具有与其母体药物不同的多药理作用，这凸显了药物代谢物商业化的重要性，将其纳入临床前研究，并在药物发现和开发过程中对其进行更彻底的表征，以全面了解药物在临床中的作用，并在精准医疗中更好地为患者量身定制药物。"这项研究发表在《细胞化学生物学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

焦虑可能使患帕金森病的风险增加一倍

焦虑可能使患帕金森病的风险增加一倍 研究小组利用2008年至2018年期间的英国初级保健数据，对109,435名50岁以后患上焦虑症的患者进行了评估，并将他们与878,256名没有焦虑症的匹配对照者进行了比较。然后，他们追踪了帕金森病特征的存在情况，如睡眠问题、抑郁、震颤和平衡障碍，从焦虑诊断开始，直到帕金森病诊断日期的前一年，以帮助他们了解每个组别随着时间的推移患帕金森病的风险，以及他们的风险因素可能是什么。研究小组确保对研究结果进行调整，以考虑到年龄、性别、社会贫困程度、生活方式因素、严重精神疾病、头部创伤和痴呆症等可能影响焦虑症患者病情发展的因素。因此，他们发现，与对照组相比，焦虑症患者患帕金森病的风险增加了两倍。他们还证实，抑郁、睡眠障碍、疲劳、认知障碍、低血压、震颤、僵直、平衡障碍和便秘等症状是焦虑症患者患帕金森病的风险因素。共同第一作者胡安-巴索-阿瓦雷兹博士（UCL 流行病学与健康）说："帕金森病是全球第二大最常见的神经退行性疾病，据估计，到2040年将有1420万人受到影响。"众所周知，焦虑是帕金森病早期阶段的一个特征，但在我们的研究之前，50 岁以上新发焦虑症患者患帕金森病的预期风险尚不清楚。通过了解焦虑和提到的特征与 50 岁以上罹患帕金森病的较高风险有关，我们希望能够更早地发现病情，并帮助患者获得所需的治疗"。帕金森病是世界上发病率增长最快的神经退行性疾病，目前影响着全球近 1000 万人。这种疾病是一种渐进性疾病，是由于大脑中控制运动的黑质部位的神经细胞死亡造成的。由于一种名为α-突触核蛋白的蛋白质堆积，这些神经细胞死亡或受损，失去了产生一种名为多巴胺的重要化学物质的能力。由伦敦大学洛杉矶分校和德国戈廷根大学医学中心的科学家们领导的研究小组最近开发出一种简单的血液检测方法，利用人工智能在帕金森病症状出现前七年就能预测出帕金森病。共同第一作者安妮特-施拉格教授（UCL皇后广场神经病学研究所）说："对焦虑症的研究不如对帕金森病其他早期指标的研究深入。进一步的研究应该探讨早期焦虑的发生与其他早期症状以及帕金森病早期的潜在进展之间的关系。这可能有助于在疾病的早期阶段对其进行更好的治疗"。研究人员建议，今后的研究应探讨为什么 50 岁以上新发焦虑症患者患帕金森病的风险更高，以及焦虑症的严重程度是否会影响他们的预后。编译自/ScitechDailydoi: 10.3399/bjgp.2023.0423 ... PC版： 手机版：

法国中期临床试验：一种降糖老药或对早期帕金森有潜在疗效

法国中期临床试验：一种降糖老药或对早期帕金森有潜在疗效 法国研究人员日前在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表一项中期临床试验结果称，与对照组相比，一种名为lixisenatide（利西那肽）的降糖老药减缓了帕金森患者运动障碍的进展。利西那肽是赛诺菲近十年前研发的一款GLP-1类药物，它类似于诺和诺德的重磅降糖药Ozempic和减肥药Wegovy。赛诺菲去年年初决定将利西那肽退出美国市场，并称这是一项商业决定，与其安全性和有效性无关。不过赛诺菲仍向研究人员提供该药物进行新的临床试验。这项试验对156名早期帕金森病患者进行了为期一年的跟踪调查。 研究中所有参与者都服用了常用的帕金森病药物。 但其中一组每天额外注射赛诺菲的利西那肽，而另一组则注射安慰剂。结果显示，接受利西那肽注射的患者运动症状基本上没有进展，而服用安慰剂的患者则表现出运动问题恶化，这种差异在患者完全停止治疗两个月后仍然存在。帕金森是一种退行性神经疾病，其特点是大脑神经细胞受损。患者会伴有颤抖、僵硬和运动缓慢等症状，这些症状可能导致患者行走、说话和吞咽困难。GPL-1类药物如果被最终验证对治疗帕金森有效，那么也将进一步支撑帕金森病可能与大脑胰岛素抵抗相关的理论。来自法国的研究人员表示，这项研究可能表明利西拉来不仅可以减轻症状，还可以保护大脑免受神经元损失。但仍然需要进行更大规模、更长期的研究，才能充分确定利西那肽治疗退行性脑疾病患者的疗效和安全性，包括疗效可以持续多久。该研究的主要研究者、波尔多大学医院的瓦西里奥斯·迈斯纳（Wassilios Meissner）教授表示：“我们必须对现阶段的所有解释和该药物的适用性保持谨慎，但这确实是一个非常明确和强烈的信号。”他还表示，类似的治疗效果只有在礼来的GLP-1类降糖药exenatide（艾塞那肽）中观察到。从不良反应来看，这种药物会增加胃肠道副作用的风险，这在所有的GLP-1类药物中都普遍存在。在试验中，近一半服用该药物的患者出现恶心，13%的患者报告出现呕吐。诺和诺德和礼来公司目前是GLP-1药物商业化最领先的两家企业，它们也在开发更新版本的降糖和减重疗法，但目前都没有研究它们的药物治疗帕金森病的疗效。全球帕金森患者数量预估超过1000万人，尽管无法治愈，但仍可以通过治疗来帮助控制症状。武汉大学人民医院神经内科张振涛教授对第一财经记者表示：“有人发现帕金森患者脑内存在胰岛素抵抗。现在的这项最新研究对于帕金森患者的治疗很有意义，希望能够早日应用到临床上。” ... PC版： 手机版：

解决全球Ozempic药物短缺问题：更便宜、更快速的方法可多生产10倍的产品

解决全球Ozempic药物短缺问题：更便宜、更快速的方法可多生产10倍的产品 作为糖尿病药物Ozempic和减肥药物Wegovy销售的索马鲁肽的有效性使其大受欢迎，需求量巨大。这导致在整个2022-2023年期间出现全球短缺，生产商诺和诺德公司称，这种短缺可能会持续到今年。短缺对2型糖尿病患者的影响尤为严重，他们需要依靠塞马鲁肽来控制血糖水平，因此只能寻找合适的替代品。澳大利亚墨尔本弗洛里研究所（The Florey Institute）的研究人员可能已经找到了解决这一严重短缺问题的方法，他们开发出了一种药物类似物的生产方法，这种药物类似物具有与舍马鲁肽相同的治疗效果。他们的新型生产方法不仅成本低廉、操作简单，而且能生产出更多的药物。"我们开发的方法与目前的semaglutide生产工艺相比，化学步骤更少，产量更高，"概述研究人员新型药物生产工艺的研究报告主要作者Chaitra Chandrashekar说。"尽管还需要更多的研究，但这似乎是一种快速、简便地合成像塞马鲁肽这样的新药的方法，同时还能保留其主要的治疗功效。"塞马鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）系列药物中的一种，它能模拟一种天然激素，降低血糖并促进减肥。然而，这种药物的化学结构却阻碍了它的生产。它的一种成分不易溶解于水，因此很难处理、大规模提纯和生产semaglutide。这也解释了为什么该药物的供应商无法满足日益增长的需求。该研究的通讯作者阿赫特-侯赛因（Akhter Hossain）说："我们的目标是开发一种改进的、具有成本效益的合成工艺，用于制造一种靶向 GLP-1 受体的潜在新药。"塞马鲁肽的结构中有一个非常'疏水'的成分，这意味着它不容易溶解于水。在不涉及太多技术问题的情况下，索马鲁肽是通过首先对酵母细胞进行工程改造来制造肽的，肽是构成药物"骨架"的氨基酸链。然后通过添加脂肪酸链进行修饰，以延长药物在血液中的半衰期，这一过程被称为脂化。但添加的脂肪酸才是麻烦的疏水成分。弗洛里研究人员没有使用脂化方法，而是使用了一种叫做糖基化的过程，即把基于碳水化合物的分子（聚糖）附着到肽表面。使用这种方法生产出了一种新型吸水-亲水-GLP-1类似物，其含量要高得多。侯赛因说："与索马鲁肽相比，糖基化的产量高出十倍。"在化学中，类似物是一种在结构上与另一种化合物相似，但成分略有不同的化合物。重要的是，GLP-1 类似物产生的治疗效果与舍马鲁肽相同。Chandrashekar说："我们在动物模型中进行的短期实验表明，我们的潜在药物具有与semaglutide相同的性能。它能明显降低血糖水平，促进葡萄糖排出。虽然还需要进行更多的研究，但这似乎是一种快速、轻松合成像semaglutide这样的新药的方法，同时保留了它们对血糖控制的主要治疗功效。"这项研究发表在《药物化学杂志》上。 ... PC版： 手机版：

人工智能的突破能迅速判断抗抑郁药是否有效

人工智能的突破能迅速判断抗抑郁药是否有效 在人工智能的最新临床应用中，阿姆斯特丹大学医学中心（UMC）和拉德布德大学医学中心（Radboud UMC）的研究人员开发了一种算法，根据病人的核磁共振扫描和其他数据，可以判断某种抗抑郁药物是否长期有效。据估计，美国有11%的人拥有控制抑郁症的处方，但约有60%的人在第一次尝试时找不到合适的药物。由于投入的时间和经历的副作用，这足以让许多人不再尝试第二次或第三次。研究人员开始研究这种人工智能模型能否首先用于预测选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林（又名左洛复）的疗效。在这项研究中，研究小组采用了美国先前对229名抑郁症患者进行的一项研究的结果，在给患者服用舍曲林或安慰剂之前，使用了核磁共振脑部扫描和临床数据记录。然后将这些数据输入人工智能，算法会特别关注前扣带回皮层以及症状的严重程度。拉德布德大学医学中心的精神病学家埃里克-鲁赫说："算法表明，那些前扣带回皮层（大脑中参与情绪调节的区域）血流量较多的人将会得到药物的帮助。在第二次测量中，即开始治疗一周后，他们的症状严重程度得到了证实。"通过这种方法，人工智能确定舍曲林只对三分之一的参与者有效，从而使三分之二的参与者免于长达两个月的"等待和观望"。虽然抗抑郁药物可能需要长达六个月的时间才能发挥最大疗效，但严重的副作用可能会持续很长时间，对日常生活造成巨大影响，其影响程度往往不亚于抑郁症本身。雷尼曼说："通过这种方法，我们已经可以避免三分之二的舍曲林'错误'处方，从而为患者提供更高质量的治疗。因为这种药物也有副作用"。重度抑郁障碍的治疗因其复杂性而极具挑战性。由于现有的医疗干预措施种类繁多，包括 SSRIs、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)、非典型抗抑郁剂、三环类抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)，因此治疗难度更大。虽然这种算法是专门针对舍曲林的，但研究人员希望不仅能将其调整得更加个性化，还能将同类模型应用于治疗抑郁症的各种药物。这项研究发表在《美国精神病学杂志》上。 ... PC版： 手机版：

更快、更安全的癌症治疗让人工智能改变药物研发过程

更快、更安全的癌症治疗让人工智能改变药物研发过程 利用人工智能改进药物发现和开发是制药科学中一个新的但却日益增长的趋势，而这项技术正是这一趋势的一部分。研究人员利用今天（5 月 6 日）发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的这一新工具合成了 32 种候选抗癌新药。图中的资深作者 Trey Ideker 是加州大学圣地亚哥分校医学、计算机科学和生物工程学教授。图片来源：Erik Jepsen/加州大学圣地亚哥分校"几年前，人工智能在制药行业还是一个肮脏的字眼，但现在的趋势绝对是相反的，生物技术初创公司发现，如果不在商业计划中涉及人工智能，就很难筹集到资金，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程和计算机科学兼职教授特雷-伊德克（Trey Ideker）说。"人工智能引导的药物发现已经成为工业界一个非常活跃的领域，但与公司正在开发的方法不同，我们正在将我们的技术开源，让任何想使用它的人都能使用。"多靶点药物研发的优势这个名为 POLYGON 的新平台在用于药物发现的人工智能工具中是独一无二的，因为它可以识别具有多个靶点的分子，而现有的药物发现方案目前优先考虑的是单靶点疗法。多靶点药物之所以备受医生和科学家的关注，是因为它们有可能带来与联合疗法相同的疗效，即同时使用几种不同的药物来治疗癌症，但副作用较小。伊德克说："寻找和开发一种新药需要花费多年时间和数百万美元，尤其是当我们谈论的是一种具有多个靶点的药物时。我们罕见的几种多靶点药物在很大程度上是偶然发现的，但这项新技术可以帮助消除偶然性，启动新一代精准医疗。"POLYGON 的工作原理研究人员在一个包含 100 多万个已知生物活性分子的数据库中对 POLYGON 进行了训练，该数据库包含这些分子的化学性质和与蛋白质靶点的已知相互作用的详细信息。通过学习数据库中发现的模式，POLYGON 能够为可能具有某些特性（如抑制特定蛋白质的能力）的候选新药生成原始化学配方。"就像人工智能现在非常擅长生成原创的图画和图片一样，比如根据所需的年龄或性别等属性生成人脸图片，POLYGON 能够根据所需的化学属性生成原创的分子化合物，"伊德克说。"在这种情况下，我们不是告诉人工智能我们希望自己的脸看起来有多老，而是告诉它我们希望未来的药物如何与疾病蛋白相互作用。"这项研究的共同作者凯瑟琳-利孔（Katherine Licon）是加州大学圣迭戈分校艾德克实验室的实验室经理，该实验室将计算技术和传统湿实验室技术相结合，以回答有关疾病生物学的基本问题，并发现加强精准医疗的新方法。图片来源：Erik Jepsen/加州大学圣地亚哥分校测试和结果为了对 POLYGON 进行测试，研究人员用它生成了数百种候选药物，这些药物以各种癌症相关蛋白对为靶标。在这些候选药物中，研究人员合成了 32 种分子，这些分子与 MEK1 和 mTOR 蛋白的相互作用最强。这两种蛋白被科学家称为合成致命蛋白，这意味着同时抑制这两种蛋白就足以杀死癌细胞，即使单独抑制其中一种也无法杀死癌细胞。研究人员发现，他们合成的药物对 MEK1 和 mTOR 有显著的活性，但与其他蛋白质的脱靶反应很少。这表明，POLYGON 鉴定出的一种或多种药物可以同时针对这两种蛋白质进行癌症治疗，为人类化学家提供了一份微调选择清单。伊德克说："有了候选药物之后仍然需要做所有其他化学工作，才能将这些选择提炼成单一有效的治疗方法。我们不能也不应该试图从药物研发管道中消除人类的专业知识，但我们能做的是缩短流程中的几个步骤。"尽管如此，研究人员仍然乐观地认为，人工智能在药物发现方面的可能性才刚刚被探索出来。伊德克说："在未来十年中，无论是在学术界还是在私营部门，看到这一概念如何发挥作用都将是非常令人兴奋的。可能性几乎是无穷无尽的。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：