约翰霍普金斯大学科学家解开夜盲症30年的生物学之谜

约翰霍普金斯大学科学家解开夜盲症30年的生物学之谜 5月14日发表在《美国国家科学院院刊》上的这一研究结果表明，名为G90D的视紫红质基因突变会产生一种不寻常的背景电"噪音"，使眼睛的视杆细胞（即位于眼睛后部视网膜上负责夜间视力的细胞）脱敏，从而导致夜盲症，这种先天性疾病会导致弱光环境下的视力低下。该研究的作者写道，对异常电活动的识别可以"为未来的治疗干预提供目标"。约翰霍普金斯大学医学院神经科学系教授、博士 King-Wai Yau 说，这些电事件可以帮助科学家更好地了解眼睛的视杆细胞和视锥细胞是如何发挥作用的。这项研究由 Yau 和博士后研究员 Zuying Chai 领导。"众所周知，视紫红质中的G90D突变会产生背景电噪声，使杆状细胞脱敏，但这种'噪声'的性质及其精确的分子来源近30年来一直没有得到解决，"Yau说。"我们能够通过一种G90D rhodopsin表达水平非常低的小鼠模型来帮助解决这种疾病的机制问题。"在比较基因工程小鼠体内 G90D 的低表达水平和人类夜盲症患者体内 G90D 的表达水平时，作者得出结论，振幅低但频率极高的异常电活动可能是导致人类夜盲症的最大原因。除了不寻常的电噪声之外，人们还知道视紫红质会产生另一种叫做自发热异构化的电活动，即视紫红质分子内部的热能触发视紫红质随机激活。与观察到的异常电活动不同，G90D rhodopsin 的自发异构化表现出振幅高但频率低的特点。研究人员在实验中发现，G90D rhodopsin 的自发异构化率比正常 rhodopsin 高约两百倍，但它们的杆适配效应并不高，不足以在很大程度上导致人类的夜盲症。资料来源：King-Wai Yau 实验室在大多数情况下，视杆细胞对光线非常敏感，但对于夜盲症患者来说，视杆细胞无法准确探测光线的变化，在黑暗中也无法发挥作用。Yau 说，夜盲症患者需要更明亮的光线才能在弱光环境下看清东西。几十年来，尽管研究人员知道 G90D 基因突变，但他们一直难以确定它是如何导致夜盲症的，因为以前带有这种突变的小鼠模型会产生高水平的背景噪声，产生类似于背景光的效果，而小鼠的视杆细胞会很快适应这种背景光。这使得研究人员难以准确测量这种突变的信号效应。为了解决这个问题，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员对小鼠进行了基因改造，使小鼠体内的 G90D 低表达，这一水平相当于小鼠自然群体中正常视紫红质表达量的 0.1%。这使研究人员能够区分 G90D 突变小鼠产生的不同类型的活动，就像几乎没有或根本没有等效的背景光存在一样。科学家们用一种高分辨率的方法记录了小鼠视网膜中单个视杆细胞的电活动，他们用一根超细玻璃吸管（宽度约为人头发丝的七十分之一）吸入了能够导电的生理盐水溶液。"实际上可以看到这些事件，"Yau 说。"我们使用了一种非常特殊的技术吸管记录技术，以如此高的分辨率记录活动，以至于如果一个视黄素分子发生异构化或激活，我们就能看到，因为这会导致电流发生变化。"G90D是与夜盲症有关的四种斜视蛋白突变之一。第一作者Chai说，下一步要做的是确定其他视黄素突变（T94I、A292E和A295V）是如何导致这种病症的。导致G90D夜盲症的机制可能与导致这种病症的其他三种视网膜视蛋白突变相似。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1073/pnas.2404763121 ... PC版： 手机版：

约翰霍普金斯大学发现革命性害虫控制新工具

约翰霍普金斯大学发现革命性害虫控制新工具 领导这项研究的约翰-霍普金斯大学化学教授史蒂文-罗基塔说："我们已经有了用这种酶控制果蝇数量的方法。它可以为控制各种生物和农业害虫的繁殖力提供一个很好的方法，首先从蚊子的数量开始。"研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。罗基塔的研究小组在研究碘化物如何在甲状腺中发挥作用时偶然发现了这一发现。该研究小组之前证明了碘酪氨酸脱碘酶的普遍性，它似乎在某些细菌、无脊椎动物和许多其他生物的关键生理过程中发挥着意想不到的作用。新发现表明，在果蝇体内抑制这种物质会导致溴代酪氨酸过量，而溴代酪氨酸是常见氨基酸酪氨酸的一种天然变体。过多的这种化合物会阻碍昆虫的精子生成能力。科学家以前认为这种酶仅限于产生甲状腺素的生物，甲状腺素是所有脊椎动物（包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类）产生的甲状腺激素之一。这种酶的作用是将体内的碘含量保持在健康的临界值，以产生甲状腺激素，从而调节新陈代谢、生长和其他功能。罗基塔说："令我们惊讶的是，这种酶存在于大量动物、一些细菌、果蝇、海葵所有不需要碘化物的生物体中。如果这些生物不需要碘，那它在那里做什么呢？"通过切除和解剖果蝇的睾丸，研究小组追踪了这种酶是如何调节溴代酪氨酸水平的。当他们关闭了负责这种酶的特定基因后，他们发现果蝇睾丸中的溴代酪氨酸增多了。罗基塔说："事实证明，如果缺乏这种酶，雄性果蝇体内的溴酪氨酸就会积聚，而这种超负荷会严重抑制精子发生。所有苍蝇都有类似的基因，这意味着它们可能会以类似的方式对溴酪氨酸产生反应。"潜在的害虫控制策略可能包括使用标准的糖基蚊虫诱捕器，并在其中掺入溴代酪氨酸或其他能阻止这种酶发挥作用的物质。科学家们正与约翰-霍普金斯大学疟疾研究所合作，在蚊子身上测试他们的研究成果。酶是一种蛋白质，有助于加快维持人体生命的各种生物过程。尽管这种酶与哺乳动物的酶功能相似，但人类的睾丸中并不表达这种酶，因此溴代酪氨酸不太可能影响人类的生育能力。这些发现显示了探索科学家经常忽视的生物过程的价值。具体来说，研究结果表明，许多生物依赖于卤化过程，即在氨基酸酪氨酸等分子中加入溴或类似元素，以控制关键的身体功能。这种反应在许多生物体中都很常见，但其功能只有在甲状腺中才得到明确界定。这让我们看到，酪氨酸的卤化可能很常见，而且非常重要，因为它是有害的，或者因为它是某种调控反应，而我们一直忽略了这一点。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1073/pnas.2322501121 ... PC版： 手机版：

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员成功地改造出了一种具有与人类相同免疫反应的小鼠，而这正是之前许多研究人员失败的地方。虽然小鼠在研究中很常见，而且被认为是最好的工作动物之一，但它们远非完美的人类替代品。一个主要的挑战是小鼠体内的许多基因与人类基因不同，因此它们的免疫系统与我们的免疫系统反应截然不同。这种新型小鼠被称为 TruHuX或 THX，它将使研究障碍成为过去。这种小鼠拥有功能完备的人体免疫系统，最终会像我们任何人一样对治疗做出反应。领导这项开创性研究的医学博士保罗-卡萨利（Paolo Casali）说："THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和疗法测试提供了一个平台。"那么，这对医学研究之外的所有人意味着什么呢？它有可能大大加快药物和免疫疗法的研发速度，缩短"试验和出错"的时间，让科学家们能够在对疗效和安全性更有信心的情况下将治疗方法用于人体试验。卡萨利还认为，THX 小鼠可以取代目前在非人灵长类动物身上进行的免疫学和微生物学测试。小鼠还为新的癌症免疫疗法、细菌和病毒疫苗开发以及疾病建模打开了大门。在未来的某个时刻，技术很可能会促进复杂的人工模型的创造，以取代动物进行医学测试，但遗憾的是，在此之前，它仍然是药物开发和疾病研究的重要组成部分。几十年来，科学家们一直在努力完善人源化小鼠。第一个模型是在 20 世纪 80 年代设计的，用于模拟人类艾滋病病毒感染和机体对艾滋病病毒的反应，现在仍然是研究的重要组成部分。迄今为止，科学家们通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、未成熟造血干细胞或其他人类细胞来建立这种模型。但这些小鼠的寿命往往很短，会因"人性化"而出现一系列健康问题，而且与其他小鼠模型存在同样的问题，即它们的免疫系统会做出与人类截然不同的反应。卡萨利的团队还从免疫缺陷小鼠（NSG W41突变体）开始，通过动物左心室注射从脐带血中提纯的人类干细胞。经过数周时间让移植细胞沉淀后，再用17b-雌二醇（E2）雌激素对小鼠进行激素调节。研究小组之前的研究发现，这种强效雌激素能促进干细胞存活和淋巴细胞分化，并激活抗体以应对病毒和细菌。归根结底，THX 是一种"超人类"小鼠，拥有完整的人类免疫系统淋巴结、生殖中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、记忆性 B 淋巴细胞和浆细胞而且可以做出与人类相同的反应。研究小组目前正在利用 THX 小鼠更好地了解人类对 SARS-CoV-2 的免疫反应，并研究参与人类浆细胞活性及其抗体反应的表观遗传因素，这有可能开启新的病毒和癌症疗法。这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

新研究表明为什么不需要完美就能完成任务

新研究表明为什么不需要完美就能完成任务 研究人员发现，动物在执行觅食等任务时经常会采用"足够好"的策略，这些策略虽然不是最优的，但仍然有效，这对行为优化的传统观点提出了挑战，并为理解这些策略的关系和更广泛的适用性提供了一个新的框架。当神经科学家考虑动物完成某项任务（如寻找食物、捕猎猎物或在迷宫中穿行）可能使用的策略时，他们通常会提出一个单一模型，概述动物实现目标的最有效方法。但在现实世界中，动物和人类可能不会使用最佳方法，因为这种方法可能会耗费大量资源。相反，它们会使用一种足以完成任务但耗费脑力较少的策略。在新的研究中，Janelia 的科学家们着手更好地了解动物成功解决问题的可能方式，而不仅仅是最佳策略。这项研究表明，动物可以通过多种方式完成一项简单的觅食任务。它还为理解这些不同的策略、它们之间的关系以及它们如何以不同的方式解决相同的问题提供了一个理论框架。研究人员发现，在完成任务的过程中，有些不那么完美的选择几乎和最优策略一样有效，但却省力得多，这让动物们可以腾出宝贵的资源来处理多项任务。赫尔蒙斯塔实验室的博士后马子轩（Tzuhsuan Ma）是这项研究的负责人。新框架可以帮助研究人员开始研究这些"足够好"的策略，包括为什么不同的个体可能会适应不同的策略，这些策略可能如何协同工作，以及这些策略在其他任务中的通用性如何。这将有助于解释大脑是如何在现实世界中实现行为的。Janelia 小组组长 安·赫尔蒙斯塔说："这些策略中有许多是我们从未想过的解决这项任务的可能方法，但它们确实很有效，所以动物也完全有可能使用它们。它们为我们理解行为提供了新的词汇。"这项研究始于三年前，当时马子轩开始思考动物在完成一项简单而普通的任务时可能采用的不同策略：在两个选项中做出选择，而获得奖励的几率会随着时间的推移而变化。研究人员有兴趣研究一组介于最优解和完全随机解之间的策略：这些"小程序"资源有限，但仍能完成工作。每个程序都根据过去的观察结果指定了不同的算法来指导动物的行动，从而使其成为动物行为的模型。事实证明，这样的项目有很多，大约有 25 万个。为了理解这些策略，研究人员首先研究了少数表现最好的策略。令人惊讶的是，他们发现，尽管使用了较少的资源，但它们所做的事情基本上与最优策略相同。"我们有点失望，"马说。"我们花了这么多时间寻找这些小程序，结果它们都遵循着同样的计算方法，而这个领域已经知道如何用数学方法推导出这些计算方法，不需要我们花这么多精力"。不过，研究人员还是有动力继续寻找他们有一种强烈的直觉，那就是一定有一些程序是好的，但与最优策略不同。当他们把目光投向最优秀的项目之外时，他们发现了他们正在寻找的东西：大约有 4000 个项目属于"足够好"的类别。更重要的是，其中 90% 以上的项目都有新意。他们本可以就此打住，但一位杰内里亚人提出的问题刺激了他们：他们怎样才能知道动物使用的是哪种策略呢？这个问题促使团队深入研究各个计划的行为，并开发出一种系统的方法来思考整个战略集合。他们首先开发了一种数学方法，通过连接不同程序的网络来描述程序之间的关系。接下来，他们研究了这些策略所描述的行为，并设计了一种算法来揭示这些"足够好"的程序是如何从另一个程序演化而来的。他们发现，在保持表现的同时，对最优程序的微小改动也会导致行为的巨大变化。如果其中一些新行为在其他任务中也有用，这就表明同一个程序足以解决一系列不同的问题。"如果你认为动物不是只解决一个问题的专家，而是解决许多问题的通才，那么这确实是一种新的研究方法，"马说。这项新工作为研究人员提供了一个框架，让他们开始思考如何超越单一的、最佳的动物行为程序。现在，研究小组正集中精力研究小程序对其他任务的通用性，并设计新的实验来确定动物可能使用哪种程序来实时执行任务。他们还在与 Janelia 的其他研究人员合作，测试他们的理论框架。赫尔蒙斯塔说："归根结底，掌握动物的行为是了解大脑如何解决不同类型问题的必要前提，包括一些我们最好的人工系统也只能低效解决的问题。关键的挑战在于，动物使用的策略可能与我们最初假设的大相径庭，而这项工作正在帮助我们发现这一可能性空间。"编译自/ScitechDailyDOI: 10.1126/sciadv.adj4064 ... PC版： 手机版：

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞 艺术家们利用显微镜图像和图形渲染，展示了一个能够感知定向化学线索并自我组织响应的最小合成细胞。图片来源：约翰-霍普金斯大学医学院井上实验室，由 Shiva Razavi 和 Turhan Pathan 创作，经编辑了解对称性破坏细胞运动之前的一个步骤是打破对称，当细胞分子最初对称排列时，通常在受到刺激后重组为不对称的模式或形状。这类似于迁徙的鸟类在对阳光或地标等环境指南针做出反应时转变为新的队形，从而打破对称。在微观层面上，免疫细胞会感知集中在感染部位的化学信号，并打破对称，穿过血管壁到达受感染的组织。当细胞打破对称性时，它们会转变为极化和不对称结构，为向目标移动做好准备。"对称性破缺的概念对生命至关重要，影响着生物学、物理学和宇宙学等多个领域，"在约翰-霍普金斯大学攻读研究生时领导这项研究的希瓦-拉扎维（Shiva Razavi）博士说，他在约翰霍普金斯大学攻读研究生时领导了这项研究，现在是麻省理工学院的博士后研究员。"了解对称性破缺是解开生物学基本原理和发现如何利用这些信息来设计治疗方法的关键。"长期以来，人们一直认为找到在合成细胞中模仿和控制对称性破坏的方法对于了解细胞如何检测其化学环境并重新排列其化学轮廓和形状至关重要。在这项研究中，科学家们创造了一个带有双层膜的巨大囊泡一个由磷脂、纯化蛋白质、盐和提供能量的 ATP 组成的裸体简化合成细胞或原细胞。原细胞呈球形，因此被昵称为"泡泡"。在实验中，科学家们成功地设计出了具有化学感应能力的原细胞，它能促使细胞打破对称性，从一个近乎完美的球体变成一个凹凸不平的形状。研究人员说，该系统专门设计用于模仿免疫反应的第一步，能够根据中性粒细胞感知到的周围蛋白质发出攻击病菌的信号。拉扎维说："我们的研究展示了类细胞实体如何能够感知外部化学线索的方向，模拟生物体内的条件。通过从零开始构建类细胞结构，我们可以更好地识别和理解细胞以最简化的形式打破对称性所需的基本组成部分。"给药领域的未来应用科学家们说，有朝一日，化学传感可用于体内靶向给药。约翰-霍普金斯大学医学院细胞生物学教授、细胞动力学中心主任、资深作者井上隆成（Takanari Inoue）博士说："我们的想法是，可以把任何你想要的东西蛋白质、RNA、DNA、染料或小分子打包到这些气泡中，利用化学传感告诉细胞该去哪里，然后让细胞在预定目标附近破裂，这样药物就能被释放出来。"为了激活囊泡的化学感应能力，研究人员在合成细胞中植入了两种作为分子开关的蛋白质FKBP和FRB。蛋白质 FKBP 被置于细胞中心，而 FRB 则被置于细胞膜上。当科学家们在气泡细胞外引入一种化学物质雷帕霉素时，FKBP就会移动到细胞膜上与FRB结合，从而引发一种叫做肌动蛋白聚合的过程，也就是合成细胞骨架的重组。在原细胞内部，化学反应产生了由肌动蛋白组成的杆状结构，对细胞膜施加压力，使其弯曲。研究人员使用了一种名为共聚焦显微镜的专门快速三维成像技术来记录原细胞的化学感应能力；他们必须以每15到30秒一帧的速度快速记录图像，因为原细胞会对化学信号做出快速反应。下一步，研究人员的目标是让这些合成细胞具备向所需目标移动的能力。最终，研究人员希望设计出的合成细胞能在靶向药物输送、环境传感以及其他需要精确移动和对刺激做出反应的领域中发挥重要的潜在应用。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

澳大利亚新发现两种本地啮齿动物

澳大利亚新发现两种本地啮齿动物 澳大利亚国立大学（ANU）和澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）的基因研究在澳大利亚发现了两个新的本地啮齿动物物种，强调了开展具体保护工作的必要性，并突出了该物种独特的生态作用。上图为Pseudomys pilbarensis。图片来源：Ian Bool但澳大利亚国立大学和澳大利亚联邦科学与工业研究组织的研究人员认为，这其中可能有更多的故事。主要作者、澳大利亚国立大学的 Emily Roycroft 博士说，我们现在知道实际上有三个不同的物种。"多亏了新的基因技术，我们已经确认纤小鼠是三个物种，而不是一个。确定未被描述的物种并为它们正式命名，这对确保它们得到适当的照顾大有裨益"。罗伊克罗夫特博士说，虽然未经训练的肉眼可能很难将这两个物种区分开来，但这一发现对小鼠的未来意义重大。罗伊克罗夫特博士说："这两个新物种没有得到任何保护或研究方面的关注，因为我们不知道它们的存在。例如，我们不知道是否由于将所有三个物种作为一个整体进行评估，导致种群数量下降而未被发现。纤小鼠一直不是保护的重点但这是因为人们认为它的分布范围比实际大三倍。这将使我们能够重新进行评估。"罗伊克罗夫特博士说，纤小鼠与您在家中或后院可能遇到的老鼠在几个重要方面有所不同。"家鼠、黑鼠和褐鼠是自欧洲殖民以来传入澳大利亚的入侵物种。它们在进化和生态学上都与本地啮齿类动物大相径庭。它们与本地物种争夺资源，"她说。"纤小鼠是澳大利亚本土啮齿类动物的一部分，在过去的五百万年里一直在澳大利亚进化。它们是澳大利亚自然环境和生态系统的重要组成部分。纤小鼠是澳大利亚最小的啮齿动物它们的体重只有六克，所以鼠如其名，它们真的很小。"研究还发现，无论是干旱的沙漠还是森林，纤小鼠都能很好地适应环境。现在，这三个物种的通用名称将指明它们的生活区域：西部纤小鼠或皮尔巴拉纤小鼠、东部娇小鼠和北部纤小鼠。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：