MIT评论：癌症疫苗似乎有望取得成功

MIT评论：癌症疫苗似乎有望取得成功 几十年来，药物开发商一直致力于开发疫苗来帮助人体免疫系统对抗癌症，但没有取得太大成功。但过去一年的可喜结果表明该战略可能正在达到一个转折点。这些疗法最终会奏效吗？ Moderna 和 BioNTech 正在开发的个性化癌症疫苗是针对每位患者的特定癌症量身定制的。研究人员收集了患者的一块肿瘤和健康细胞的样本。他们对这两个样本进行测序并进行比较，以识别肿瘤特有的突变。然后将这些突变输入人工智能算法，选择最有可能引发免疫反应的突变。这些新抗原共同形成了一种肿瘤的“罪犯素描”，这是一幅帮助免疫系统识别癌细胞的粗略图片。 新抗原被置于 mRNA 链上并注射到患者体内。从那里，它们被细胞吸收并转录成蛋白质，这些蛋白质在细胞表面可以引发免疫反应。 （节选）

新型疫苗/现有药物组合可将黑色素瘤复发风险降低49%

新型疫苗/现有药物组合可将黑色素瘤复发风险降低49% 根据黑色素瘤研究联盟（Melanoma Research Alliance）的数据，自 2013 年以来的 10 年中，美国每年新诊断出的浸润性黑色素瘤病例数增加了 27%。晚期黑色素瘤很难治疗，存活率在很大程度上取决于癌症的发现时间。从确诊开始，局部早期黑色素瘤的五年相对存活率超过 99%；已扩散到附近淋巴结和血管的黑色素瘤（III 期）的五年相对存活率为 68%；已扩散到大脑、肺部和肠道等远处部位的黑色素瘤（IV 期）的五年相对存活率为 30%。生物制药公司 Moderna, Inc.和默克公司（在美国和加拿大以外称为默沙东）宣布了 KEYNOTE-942 研究 IIb 阶段的结果，这是一项临床试验，旨在评估新型黑色素瘤疫苗与现有抗癌免疫疗法药物相结合的长期有效性。这种疫苗由 Moderna 公司开发，名为 mRNA-4157 (V940)，与默克公司的抗 PD-1 疗法 Keytruda（pembrolizumab）联合用于 157 名已手术切除的高风险（III-IV 期）黑色素瘤患者。这两种疗法都能增强免疫系统的抗癌能力。疫苗是一种个体化新抗原疗法（INT），这意味着它利用患者肿瘤的独特DNA特征来创造一种治疗方法，帮助他们的免疫系统产生抗肿瘤反应。Keytruda 能阻断癌症用来隐藏在体内的 PD-1 通路，帮助免疫系统检测和对抗癌细胞。个性化新抗原疗法：探索一药一患经过近三年的随访（中位随访时间为34.9个月），与单独使用Keytruda治疗相比，联合治疗将癌症复发或死亡风险降低了49%。此外，与Keytruda单药治疗相比，两种药物联合治疗可将发生远处转移或死亡的风险降低62%。"在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中观察到的约三年无复发生存期和无远处转移生存期的持续改善进一步证明了mRNA-4157 (V940)与Keytruda联用帮助切除的高危黑色素瘤患者的潜力，"默克公司高级副总裁兼全球临床开发肿瘤学负责人Marjorie Green博士说。"随着我们继续推进广泛的临床开发计划，评估Moderna的这种新方法，我们期待在将突破性科学成果转化为可能对患者生活产生重大影响的药物的传统基础上再接再厉。"mRNA-4157（V940）和Keytruda联合治疗最常见的不良反应是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒战（49%）。目前的 IIb 期试验可被视为"迷你 III 期"试验，旨在提供有关治疗效果的数据。默克公司和Moderna公司现已开始III期随机临床试验，旨在评估mRNA-4157（V940）疫苗与Keytruda联合治疗切除的高危黑色素瘤和非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）患者的效果。2024 年，两家公司还开始对肾细胞癌（一种肾癌）和膀胱癌患者进行联合治疗的 II 期试验。研究人员在目前正在芝加哥举行的 2024 年美国肿瘤学会（ASCO）科学年会上介绍了他们的试验结果。了解更多：Moderna ... PC版： 手机版：

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒 这种疫苗已在小鼠身上进行了试验，它由一个 DNA 支架组成，支架上有许多病毒抗原的拷贝。这种疫苗被称为微粒疫苗，模仿病毒的结构。以前大多数微粒疫苗的研究工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中，研究人员发现 DNA 支架不会诱发免疫反应，从而使免疫系统能够将抗体反应集中在目标抗原上。麻省理工学院生物工程学教授马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项工作中发现，DNA 不会诱发抗体，以免分散对相关蛋白质的注意力。可以想象的是， B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"研究人员说，这种能强烈刺激 B 细胞（产生抗体的细胞）的方法能让人们更容易开发出针对艾滋病、流感以及 SARS-CoV-2 等难以针对的病毒的疫苗。与受到其它类型疫苗刺激的 T 细胞不同，这些 B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔-凌伍德说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这种将针对目标抗原的反应与平台本身脱钩的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，现在我们可以利用它来帮助这些免疫学靶向决策朝着更有针对性的方向发展"。Bathe、Lingwood和哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员亚伦-施密特（Aaron Schmidt）是这篇论文的资深作者，论文今天（1月30日）发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。论文的主要作者包括麻省理工学院前博士后艾克-克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉贡研究所博士后拉兰斯-隆萨、哈佛大学前研究生贾里德-费尔德曼、麻省理工学院研究生格兰特-克纳普和哈佛大学前研究生布莱克-豪瑟。微粒疫苗通常由一种蛋白质纳米粒子组成，其结构与病毒相似，可携带许多病毒抗原拷贝。这种高密度的抗原能产生比传统疫苗更强的免疫反应，因为人体认为它与真正的病毒相似。目前已开发出针对乙型肝炎和人类乳头瘤病毒等少数病原体的微粒疫苗，而针对 SARS-CoV-2 的微粒疫苗也已获准在韩国使用。这些疫苗尤其擅长激活 B 细胞，使其产生针对疫苗抗原的特异性抗体。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"不过，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质通常会刺激人体产生针对支架的抗体。巴特说，这会分散免疫系统的注意力，使其无法如愿启动强有力的反应。他说："中和 SARS-CoV-2 病毒需要一种疫苗以产生针对病毒尖峰蛋白受体结合域部分的抗体。当在基于蛋白质的微粒上显示这种抗体时，免疫系统不仅能识别受体结合域蛋白质，还能识别与试图引起的免疫反应无关的所有其他蛋白质。"另一个潜在的缺点是，如果同一个人接种了不止一种由相同蛋白支架携带的疫苗，例如接种了 SARS-CoV-2 疫苗，然后又接种了流感疫苗，那么他们的免疫系统很可能会立即对蛋白支架产生反应，因为他们已经做好了对蛋白支架产生反应的准备。这可能会削弱对第二种疫苗所含抗原的免疫反应。Bathe说："如果想应用这种基于蛋白质的微粒来免疫不同的病毒（如流感），那么免疫系统就会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的底层蛋白质支架。这可能会降低机体对实际抗原的抗体反应质量。"作为一种替代方法，Bathe 的实验室一直在开发使用 DNA 折纸制作的支架，这种方法可以精确控制合成 DNA 的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。在2020 年的一项研究中，巴特和麻省理工学院生物工程及材料科学与工程教授达雷尔-欧文（Darrell Irvine）发现，携带 30 个艾滋病毒抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室培育的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种结构是激活 B 细胞的最佳选择，因为它与纳米级病毒的结构非常相似，而纳米级病毒的表面会显示许多病毒蛋白的拷贝。Lingwood说："这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理基础之上，即如果对抗原进行阵列显示，就能促进B细胞的反应，提高抗体输出的数量和质量。"在新的研究中，研究人员换用了由 SARS-CoV-2 原始菌株中尖峰蛋白的受体结合蛋白组成的抗原。在给小鼠注射疫苗时，他们发现小鼠对尖峰蛋白产生了高水平的抗体，但对DNA支架却没有产生任何抗体。与此相反，以一种名为铁蛋白的支架蛋白为基础、涂有 SARS-CoV-2 抗原的疫苗产生了许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。"DNA 纳米粒子本身没有免疫原性，"Lingwood 说。"使用基于蛋白质的平台会对平台和感兴趣的抗原产生同样高滴度的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为身体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。减少这些脱靶效应还有助于科学家们实现开发一种疫苗的目标，这种疫苗可以诱导针对任何变异的 SARS-CoV-2 甚至所有冠状病毒的广泛中和抗体，而冠状病毒是包括 SARS-CoV-2 以及导致 SARS 和 MERS 的病毒在内的病毒亚属。为此，研究人员正在探索一种附有多种不同病毒抗原的 DNA 支架能否诱导出针对 SARS-CoV-2 和相关病毒的广泛中和抗体。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员成功地改造出了一种具有与人类相同免疫反应的小鼠，而这正是之前许多研究人员失败的地方。虽然小鼠在研究中很常见，而且被认为是最好的工作动物之一，但它们远非完美的人类替代品。一个主要的挑战是小鼠体内的许多基因与人类基因不同，因此它们的免疫系统与我们的免疫系统反应截然不同。这种新型小鼠被称为 TruHuX或 THX，它将使研究障碍成为过去。这种小鼠拥有功能完备的人体免疫系统，最终会像我们任何人一样对治疗做出反应。领导这项开创性研究的医学博士保罗-卡萨利（Paolo Casali）说："THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和疗法测试提供了一个平台。"那么，这对医学研究之外的所有人意味着什么呢？它有可能大大加快药物和免疫疗法的研发速度，缩短"试验和出错"的时间，让科学家们能够在对疗效和安全性更有信心的情况下将治疗方法用于人体试验。卡萨利还认为，THX 小鼠可以取代目前在非人灵长类动物身上进行的免疫学和微生物学测试。小鼠还为新的癌症免疫疗法、细菌和病毒疫苗开发以及疾病建模打开了大门。在未来的某个时刻，技术很可能会促进复杂的人工模型的创造，以取代动物进行医学测试，但遗憾的是，在此之前，它仍然是药物开发和疾病研究的重要组成部分。几十年来，科学家们一直在努力完善人源化小鼠。第一个模型是在 20 世纪 80 年代设计的，用于模拟人类艾滋病病毒感染和机体对艾滋病病毒的反应，现在仍然是研究的重要组成部分。迄今为止，科学家们通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、未成熟造血干细胞或其他人类细胞来建立这种模型。但这些小鼠的寿命往往很短，会因"人性化"而出现一系列健康问题，而且与其他小鼠模型存在同样的问题，即它们的免疫系统会做出与人类截然不同的反应。卡萨利的团队还从免疫缺陷小鼠（NSG W41突变体）开始，通过动物左心室注射从脐带血中提纯的人类干细胞。经过数周时间让移植细胞沉淀后，再用17b-雌二醇（E2）雌激素对小鼠进行激素调节。研究小组之前的研究发现，这种强效雌激素能促进干细胞存活和淋巴细胞分化，并激活抗体以应对病毒和细菌。归根结底，THX 是一种"超人类"小鼠，拥有完整的人类免疫系统淋巴结、生殖中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、记忆性 B 淋巴细胞和浆细胞而且可以做出与人类相同的反应。研究小组目前正在利用 THX 小鼠更好地了解人类对 SARS-CoV-2 的免疫反应，并研究参与人类浆细胞活性及其抗体反应的表观遗传因素，这有可能开启新的病毒和癌症疗法。这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

免疫疗法在彻底改变癌症治疗

免疫疗法在彻底改变癌症治疗 麻省总医院癌症研究员在 2023 年 4 月首次用实验性的免疫疗法治疗了一名患有胶质母细胞瘤（glioblastoma）的患者，几天后肿瘤完全消失。对于一种相当于绝症的恶性肿瘤而言，这一结果几乎闻所未闻。几周后的第二名患者以及第三名患者结果都一样。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑癌之一，任何年龄的人都可能患上，它是致命的，患者从诊断到死亡通常只有一年多时间。它的治疗方法主要是通过手术切除，但无法完全切除掉，肿瘤会很快复发。数十年来它的治疗研究都毫无进展。但过去 20 年免疫疗法正在颠覆癌症治疗。它基于一个简单的前提：人类免疫系统十分擅长于攻击它认为是病的东西。如果它可以对抗癌症，会比外科医生的手术刀更彻底的消灭肿瘤，比化疗使用的毒药更持久。研究人员使用的是免疫系统的 T 细胞，他们从患者血液中提取 T 细胞，在实验室中编辑细胞 DNA，再将编辑后的 T 细胞重新引入到肿瘤位置，让身体像对付病毒一样对癌症做出反应将其摧毁。 via Solidot

斯坦福研发最新疫苗，能覆盖所有毒株，抗体反应比现有mRNA疫苗强100倍

斯坦福研发最新疫苗，能覆盖所有毒株，抗体反应比现有mRNA疫苗强100倍 Biohub和斯坦福的科学家研究出一种基于铁蛋白的新冠纳米颗粒疫苗Delta-C70-Ferritin-HexaPro（DCFHP）。 DCFHP-alum可以涵盖所有已知新冠变种，并且所能引起的抗体反应比现有mRNA疫苗强100倍。在37˚C下储存14天后依然是稳定的。 在初次免疫一年后的强化免疫中也能引起强烈的抗原反应。 DCFHP-alum可以在非人灵长类动物中产生强效、持久、广谱的中和抗体。 如果能证实它在人体内也能产生同样强效的抗体，或许新冠病毒将和天花一样成为历史。 这项研究背后的金主是扎克伯格 。