David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体

David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体 据 Nature 报道，这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。抗体与流感病毒蛋白结合（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）相关研究论文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”为题，已发表在预印本网站 bioRxiv 上。英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 评价道：“这是一项非常有前景的研究，它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”让抗体设计更快、更容易抗体是一种免疫分子，能强力附着在与疾病相关的蛋白质上，传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选，昂贵且费时。该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 认为，能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。在这项工作中，研究团队利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络，通过计算机模拟和实验验证，成功设计出了全新的抗体 VHH（单域抗体；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。在整个设计过程中，研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用，力求达到最优的结合效果。据论文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色，实现了抗体结构的设计和预测，为全新抗体的生成提供了基础。其中，RFdiffusion 网络主要用于设计全新的抗体结构，特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位，设计出具有结合能力的抗体结构。基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白质骨架，RFdiffusion 网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。在训练过程中，该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理，并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构，从而适应特定的抗原表位。通过训练和优化过程，该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构，从而实现对特定抗原的识别和结合。用于抗体设计的RFdiffusion概述（来源：该论文）RoseTTAFold2 网络则主要用于预测抗体结构，特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。基于 Transformer 神经网络架构，RoseTTAFold2 网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测，从而得到全新的蛋白质 3D 结构。经过微调的RoseTTAFold2能够区分真正的复合物和诱饵复合物（来源：该论文）微调后的RoseTTAFold2与IgFold在抗体单体预测方面的比较（来源：该论文）通过对设计的抗体结构进行预测，研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用，并验证设计的合理性和有效性。整体上，通过设计和预测抗体结构，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。人工智能设计的抗体，能用吗？利用这种方法，研究团队设计出了数千种抗体，这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质（比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质）的特定区域以及一种抗癌药物靶标。然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合，进而验证了抗体卓越的有效性。例如，表面等离子共振（SPR）等技术，可以验证 VHH 与目标抗原的结合能力。实验结果显示，设计的 VHH 能够与目标抗原特异性结合，并表现出一定的结合亲和力。另外，X 射线晶体学或/和冷冻电镜技术，可以解析 VHH 与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示，设计的 VHH 与目标抗原形成特定的结合模式，VHH 的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用，进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。最后，通过 SPR 等技术，研究团队对 VHH 与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示，设计的 VHH 与目标抗原之间存在一定的结合亲和力，其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。以上这些结果，为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。然而，该研究也存在一些局限性。首先，设计的 VHH 在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高；其次，设计的 VHH 主要针对单一抗原进行了验证，对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证；另外，抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。蛋白质设计，充满无限可能近年来，David Baker 团队一直致力于蛋白质设计研究，且成果显著。图｜David Baker2021 年 8 月，团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具 RoseTTAFold，不仅拥有媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测超高准确度，而且更快、所需计算机处理能力更低。2021 年 11 月，团队进一步将 AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 相结合，成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。去年 4 月，他们在一篇发表在 Science 上的论文中，介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件，由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称，这一突破将会在疫苗领域有所贡献。去年 7 月，他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统 RoseTTAFold，称可与 AlphaFold 媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。随后，他们也公开了 RFdiffusion 的云版本，将定制蛋白质带入了主流科研界。去年 12 月，团队在 Nature 上发表论文，展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。一项好的科学研究，不仅需要过硬的技术，也同样需要丰富的想象力。未来，抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能，为人类健康和医学治疗带来新的希望。参考链接： ... PC版： 手机版：

#港闻【Now新闻台】中大医学院研发利用信使核糖核酸mRNA技术治疗鼻咽癌。

#港闻 【Now新闻台】中大医学院研发利用信使核糖核酸mRNA技术治疗鼻咽癌。 中大医学院病理解剖及细胞学系和美国杰克森实验室合作研发合成mRNA药物，透过启动伯基特淋巴瘤病毒特有的自杀机制，歼灭鼻咽癌细胞。 医学院指，已在小鼠模型取得满意成果，没有产生抗药性，预计标靶药物可以与免疫疗法并用，加强治疗效果，目标4年后开始人体临床测试。

#港闻【Now新闻台】港大医学院与科大的研究团队研发新技术，利用干细胞生成人类免疫细胞，提高癌症免疫治疗疗效。

#港闻 【Now新闻台】港大医学院与科大的研究团队研发新技术，利用干细胞生成人类免疫细胞，提高癌症免疫治疗疗效。 港大医学院与科大的团队指，以往癌症患者因免疫细胞不足，无法有效对抗癌细胞，而团队首次利用一种「人类扩展潜能干细胞」，在实验室环境中产生免疫细胞用于癌症免疫疗法，能够复制人体生成免疫细胞的自然过程，团队亦针对肝癌制定策略，提高免疫细胞的癌症靶向疗效。

#港闻【Now新闻台】港大医学院研发快捷方法，将血液和皮肤细胞转化为脑神经干细胞，治疗衰老疾病。

#港闻 【Now新闻台】港大医学院研发快捷方法，将血液和皮肤细胞转化为脑神经干细胞，治疗衰老疾病。 要获取位于大脑深处的神经元作研究十分困难，港大医学院团队成功将不同年龄小鼠的皮肤细胞，转化为具有脑内细胞特征的脑神经干细胞，进一步改良诱导方法应用于人类细胞，并成功将来自人类捐赠者的血细胞诱导为脑神经干细胞。 这些脑神经干细胞有助研究和治疗衰老相关疾病，例如阿兹海默症、柏金逊症及渐冻人症等，团队下一步会研究将老年人血细胞产生脑神经细胞。

科学家们合成95Mat5抗体 接近研制出单一、通用的抗蛇毒血清

科学家们合成95Mat5抗体 接近研制出单一、通用的抗蛇毒血清 澳大利亚、亚洲和非洲尤其是许多致命毒蛇的栖息地。据估计，每年有多达 138000 人因被毒蛇咬伤而丧生，另有 400000 或更多的人留下终身残疾。现在，斯克里普斯研究所的科学家们发现了一种抗体，这种抗体可以阻断这些国家中的一些蛇类产生的一种主要毒素的致命作用。这项研究的通讯作者之一约瑟夫-雅尔丁（Joseph Jardine）说："这种抗体可以对抗众多蛇类中的一种主要毒素，这种毒素每年导致数万人死亡。这对中低收入国家的人们来说可能非常有价值，因为这些国家因被蛇咬伤而造成的伤亡人数最多。"目前大多数蛇毒抗蛇毒血清都来自马和羊等供体动物。将少量毒液注射到动物体内，使其免疫系统产生反应并释放抗体，这些抗体被提取并纯化为医药级抗蛇毒血清。除了与使用捐献动物（和蛇）相关的伦理问题外，这些往往能挽救生命的抗蛇毒血清在注射时还会引起极度过敏反应。因此，研究人员开始着手解决这些局限性。研究人员比较了各种眼镜蛇的毒液蛋白质，发现所有眼镜蛇毒液中都含有一种蛋白质 - 三指毒素（3FTx），不同种类的眼镜蛇毒液中含有相似的部分。3FTx蛋白"超家族"具有不同的作用；其中许多具有神经毒性，可导致全身瘫痪。随后，研究人员开始寻找能够阻断这种蛋白质的抗体。研究人员将 16 种不同的 3FTx 基因植入哺乳动物细胞，然后在实验室中产生毒素。他们参考了一个由 500 多亿种合成人类抗体组成的抗体库，测试了哪些抗体能与银环蛇（又称中国或台湾银环蛇）的蛋白质结合，这种蛋白质与其他 3FTx 蛋白最相似。他们将搜索范围缩小到大约 3800 种抗体，并测试这些抗体是否能识别其他四种 3FTx 变体。结果有 30 种可以识别。在这 30 个变体中，在所有变体中相互作用最强的是一种名为 95Mat5 的抗体。当给小鼠注射银环蛇、印度眼镜蛇、黑曼巴和眼镜王蛇的毒素时，在所有情况下，啮齿动物不仅免于死亡，还免于瘫痪。研究人员在调查这种抗体为何如此有效时发现，它模仿了 3FTx 通常与之结合的人类蛋白质的结构。由于 95Mat5 是一种合成（单克隆）抗体，因此生产抗蛇毒血清既不需要供体动物，也不需要蛇。Jardine 说："令人兴奋的是，我们可以完全通过人工合成的方法制造出有效的抗体我们没有对任何动物进行免疫，也没有使用任何蛇类。"虽然这种抗体能有效对抗眼镜蛇毒中的神经毒素，但研究人员强调，这种抗体本身并不是万能的抗蛇毒血清。蛇毒是一种复杂的鸡尾酒毒液，通用抗蛇毒血清需要添加针对几大类毒液的抗体，包括在眼镜蛇体内发现的其他3FTx蛋白群和蝰蛇体内常见的毒素，这正是研究人员目前正在努力的方向。研究人员说："因此，最终的通用抗蛇毒血清可能至少需要四到五种抗体，才能有效覆盖更多的毒液类别。95Mat5的发现和开发是开发基于单克隆的通用抗蛇毒血清的重要的第一步，因为它能有效中和蛇毒中最多样、毒性最强的成分之一。"这项研究发表在《科学转化医学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家发现一种研发疫苗的更好方法

科学家发现一种研发疫苗的更好方法 促进血细胞产生针对特定病毒蛋白的抗体是开发人用疫苗的重要一步。这对研究人员来说具有挑战性，因为受试者是否产生抗体取决于科学家如何设计和施用抗原，抗原是他们为测试疫苗有效性而施用的病毒的一部分。病毒研究的一个非常重要的方面是如何表达和纯化用于疫苗接种的抗原。用制备好的抗原对动物进行免疫，动物会产生针对抗原的特异性抗体。但科学家必须分离抗原，以确保他们开发的疫苗能够针对他们希望防治的特定疾病。一旦研究人员纯化了抗原，他们就能研制出疫苗，引导受试者产生所需的抗体。但在尝试开发实验室生产的抗原时，这种分离工作尤其耗时，因为病毒通常会迅速变异。科学家可能需要数周时间才能开发出正确的抗原。科学家们开发出了一种诱导目标特异性免疫反应的新方法。通过将抗原蛋白融合到一种源于四泛蛋白的锚膜结合蛋白中，研究人员创造出了主要显示在人体细胞表面的融合蛋白。载体蛋白将蛋白质暴露在细胞表面，诱导产生针对适当、相关抗原的抗体。另外一个优点是，这些抗原与病毒中的相应蛋白质具有相同的构象和修饰，因为它们是由与病毒自然感染的人体细胞相似的细胞制造的。这种新的显示技术有可能成为一种更可靠的免疫技术。在这项研究中，研究人员能够诱导出针对不同蛋白质的抗体，重点是导致 2019 年冠状病毒病（COVID-19）的SARS-CoV-2 病毒的受体结合域。开发出的锚蛋白使科学家们能够针对特定疾病进行免疫，而无需纯化抗原。研究人员深信，这项技术可以大大加快免疫过程。论文作者之一丹尼尔-伊万诺维奇（Daniel Ivanusic）说："这项工作基于 SARS-CoV-2 的受体结合结构域，仅仅是一项非常有趣的免疫技术的开端。对我们来说，采用 tANCHOR 技术最具挑战性、最重要也最令人兴奋的应用是诱导针对 HIV-1 的中和抗体。我认为这将是一项伟大的工作！"编译自/scitechdaily ... PC版： 手机版：