DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒 这种疫苗已在小鼠身上进行了试验，它由一个 DNA 支架组成，支架上有许多病毒抗原的拷贝。这种疫苗被称为微粒疫苗，模仿病毒的结构。以前大多数微粒疫苗的研究工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中，研究人员发现 DNA 支架不会诱发免疫反应，从而使免疫系统能够将抗体反应集中在目标抗原上。麻省理工学院生物工程学教授马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项工作中发现，DNA 不会诱发抗体，以免分散对相关蛋白质的注意力。可以想象的是， B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"研究人员说，这种能强烈刺激 B 细胞（产生抗体的细胞）的方法能让人们更容易开发出针对艾滋病、流感以及 SARS-CoV-2 等难以针对的病毒的疫苗。与受到其它类型疫苗刺激的 T 细胞不同，这些 B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔-凌伍德说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这种将针对目标抗原的反应与平台本身脱钩的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，现在我们可以利用它来帮助这些免疫学靶向决策朝着更有针对性的方向发展"。Bathe、Lingwood和哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员亚伦-施密特（Aaron Schmidt）是这篇论文的资深作者，论文今天（1月30日）发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。论文的主要作者包括麻省理工学院前博士后艾克-克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉贡研究所博士后拉兰斯-隆萨、哈佛大学前研究生贾里德-费尔德曼、麻省理工学院研究生格兰特-克纳普和哈佛大学前研究生布莱克-豪瑟。微粒疫苗通常由一种蛋白质纳米粒子组成，其结构与病毒相似，可携带许多病毒抗原拷贝。这种高密度的抗原能产生比传统疫苗更强的免疫反应，因为人体认为它与真正的病毒相似。目前已开发出针对乙型肝炎和人类乳头瘤病毒等少数病原体的微粒疫苗，而针对 SARS-CoV-2 的微粒疫苗也已获准在韩国使用。这些疫苗尤其擅长激活 B 细胞，使其产生针对疫苗抗原的特异性抗体。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"不过，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质通常会刺激人体产生针对支架的抗体。巴特说，这会分散免疫系统的注意力，使其无法如愿启动强有力的反应。他说："中和 SARS-CoV-2 病毒需要一种疫苗以产生针对病毒尖峰蛋白受体结合域部分的抗体。当在基于蛋白质的微粒上显示这种抗体时，免疫系统不仅能识别受体结合域蛋白质，还能识别与试图引起的免疫反应无关的所有其他蛋白质。"另一个潜在的缺点是，如果同一个人接种了不止一种由相同蛋白支架携带的疫苗，例如接种了 SARS-CoV-2 疫苗，然后又接种了流感疫苗，那么他们的免疫系统很可能会立即对蛋白支架产生反应，因为他们已经做好了对蛋白支架产生反应的准备。这可能会削弱对第二种疫苗所含抗原的免疫反应。Bathe说："如果想应用这种基于蛋白质的微粒来免疫不同的病毒（如流感），那么免疫系统就会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的底层蛋白质支架。这可能会降低机体对实际抗原的抗体反应质量。"作为一种替代方法，Bathe 的实验室一直在开发使用 DNA 折纸制作的支架，这种方法可以精确控制合成 DNA 的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。在2020 年的一项研究中，巴特和麻省理工学院生物工程及材料科学与工程教授达雷尔-欧文（Darrell Irvine）发现，携带 30 个艾滋病毒抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室培育的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种结构是激活 B 细胞的最佳选择，因为它与纳米级病毒的结构非常相似，而纳米级病毒的表面会显示许多病毒蛋白的拷贝。Lingwood说："这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理基础之上，即如果对抗原进行阵列显示，就能促进B细胞的反应，提高抗体输出的数量和质量。"在新的研究中，研究人员换用了由 SARS-CoV-2 原始菌株中尖峰蛋白的受体结合蛋白组成的抗原。在给小鼠注射疫苗时，他们发现小鼠对尖峰蛋白产生了高水平的抗体，但对DNA支架却没有产生任何抗体。与此相反，以一种名为铁蛋白的支架蛋白为基础、涂有 SARS-CoV-2 抗原的疫苗产生了许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。"DNA 纳米粒子本身没有免疫原性，"Lingwood 说。"使用基于蛋白质的平台会对平台和感兴趣的抗原产生同样高滴度的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为身体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。减少这些脱靶效应还有助于科学家们实现开发一种疫苗的目标，这种疫苗可以诱导针对任何变异的 SARS-CoV-2 甚至所有冠状病毒的广泛中和抗体，而冠状病毒是包括 SARS-CoV-2 以及导致 SARS 和 MERS 的病毒在内的病毒亚属。为此，研究人员正在探索一种附有多种不同病毒抗原的 DNA 支架能否诱导出针对 SARS-CoV-2 和相关病毒的广泛中和抗体。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

MRSA疫苗取得突破：科学家找到一种有望对抗致命超级病菌的方法

MRSA疫苗取得突破：科学家找到一种有望对抗致命超级病菌的方法 研究人员通过靶向免疫抑制分子 IL-10，提高了疫苗的效力，从而在抗击 MRSA 的斗争中取得了重大进展。他们的研究结果表明，中和IL-10可以增强免疫反应，帮助清除动物模型中的细菌。金黄色 葡萄球菌 是社区和医院获得性细菌感染的主要病因之一，每年全球有超过 100 万人死于这种细菌。不幸的是，抗生素对这种细菌的疗效越来越差，在高收入国家，抗生素耐药型 MRSA 导致的死亡人数最多。因此，科学家们非常关注如何找到解决方案，以扭转金黄色葡萄球菌相关感染的局面。其中一个极具吸引力的方案就是疫苗，尽管近年来在这方面取得了一些进展，但仍存在一些重大障碍。其中一个障碍似乎是金黄色葡萄球菌能够通过开启免疫系统中存在的一种天然断裂点来抑制免疫反应，这种天然断裂点是一种被称为白细胞介素-10（IL-10）的重要免疫抑制分子，其作用是减轻体内炎症。金黄色葡萄球菌（芥末色）缠绕在人类白细胞（红色）中的数字化彩色扫描电子显微镜图像。图片来源：美国国家卫生研究院关于金黄色葡萄球菌的有趣之处在于，除了是一种致命的病原体外，这种细菌还生活在我们体内或身上，但不会造成危害。然而，在这些无症状的相互作用过程中，这种细菌会影响免疫反应这意味着当注射金黄色葡萄球菌疫苗时，免疫系统很难做出适当的反应。在今天（7月8日）发表在权威期刊《JCI Insight》上的研究成果中，研究人员在动物模型中发现，如果用疫苗免疫受试者，使其免疫系统对感染做出反应，同时产生中和IL-10的抗体，免疫反应（通过特化T细胞）就会得到改善，细菌清除率也会在随后的感染中得到提高。金黄色葡萄球菌是一种常见的细菌，可在许多人的皮肤和鼻子中发现。虽然金黄色葡萄球菌通常无害，但如果它通过割伤或其他伤口进入人体，就会引起一系列轻微到严重的感染。感染包括疖子和脓疱疮等皮肤问题，以及肺炎、血液感染和心内膜炎等更严重的问题。金黄色葡萄球菌尤其令人担忧的一点是它对抗生素产生抗药性的能力，特别是 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），它很难治疗，并以引起严重的医院感染而闻名。研究小组由都柏林圣三一学院生物化学与免疫学学院免疫学教授雷切尔-麦克劳林（Rachel McLoughlin）领导。都柏林圣三一学院生物化学与免疫学学院免疫学教授雷切尔说："综合来看，我们的研究成果为一种新型战略提供了巨大的前景，这种战略可以提高以抑制金黄色葡萄球菌 感染为目的而开发的疫苗的功效。"我们的工作还有力地表明，以前接触过这种细菌可能会造成一种情况，即我们的免疫系统不再将其视为威胁，从而由于这种免疫抑制状态的产生而无法对疫苗做出适当的反应。这再次强调了为什么使用有助于中和IL-10的东西进行免疫接种为有效预防金黄色葡萄球菌带来了新的希望"。编译自/ScitechDaily ... PC版： 手机版：

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗 DNA 粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应 巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒，因此与传统疫苗相比，这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活 B 细胞，使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过，微粒疫苗的一个潜在缺点是，蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原（也是一种蛋白质）的抗体，从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外，由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体，这就限制了它今后作为疫苗载体的使用，即使是用于不同的病毒。现在，麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于 DNA 的支架，可以避免这一问题，确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说："DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台，你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架，研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术，即折叠DNA，使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。将 SARS-CoV-2 穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在 DNA 支架上后，他们在小鼠身上进行了测试。他们发现，小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体，只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项研究中发现，DNA不会诱发抗体，从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象，你的 B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的 T 细胞不同，B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明，DNA 支架是基于蛋白质的平台的有效替代品，但不会产生脱靶效应，研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原，以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家发现能中和流感病毒的新型抗体

科学家发现能中和流感病毒的新型抗体 匹兹堡大学医学院的霍利-西蒙斯（Holly Simmons）领导的研究人员发现了一种新型抗体，这种抗体在中和各种类型的流感病毒方面显示出潜力。这一重大进展最近发表在《PLOS Biology》杂志上，它可能有助于制造出更普遍有效的流感疫苗。流感疫苗会促使免疫系统产生抗体，这种抗体可以与入侵流感病毒外部的一种叫做血凝素的病毒蛋白结合，阻止它进入人体细胞。不同的抗体会以不同的方式与血凝素的不同部分结合，而血凝素本身也会随着时间的推移而发生变化，从而导致能够躲避旧抗体的新流感病毒株的出现。每年都会根据对最主要毒株的预测提供新的流感疫苗。广泛的研究工作正在为开发能更好地同时抵御多种毒株的流感疫苗铺平道路。许多科学家都在研究能同时抵御被称为 H1 和 H3 的流感亚型的抗体。人类对流感病毒产生趋同的 H1N1-H3N2 中和抗体反应。面板来自 Simmons 等人报告的结构（Xu 等人的受体啮合模型 PDB 7TRH、7RRI 和 3UBE）。图片来源：Kevin McCarthy(CC-BY 4.0)西蒙斯及其同事在这项工作中发现了一个特殊的挑战在某些 H1 菌株中，组成血凝素的结构单元序列发生了微小的变化。某些能中和 H3 的抗体也能中和 H1，但如果 H1 的血凝素有这种变化（即 133a 插入），则不能中和 H1。现在，通过对患者血液样本进行一系列实验，研究人员发现了一类新型抗体，这种抗体能够中和某些H3菌株和某些有或没有133a插入物的H1菌株。独特的分子特征使这些抗体有别于其他能够通过其他途径交叉中和 H1 和 H3 菌株的抗体。这项研究扩大了可能有助于开发通过各种分子机制实现更广泛保护的流感病毒的抗体清单。此外，越来越多的证据表明，目前最常见的流感疫苗制造方法是在鸡蛋中培育，而这项研究支持放弃这种方法。作者补充说："我们需要每年接种流感病毒疫苗，以跟上病毒不断进化的步伐。我们的研究表明，激发更广泛的保护性免疫的障碍可能低得出奇。只要有一系列正确的流感病毒暴露/接种，人类就有可能产生强大的抗体反应，中和不同的 H1N1 和 H3N2 病毒，为设计改良疫苗开辟了新的途径"。 ... PC版： 手机版：

科学家破解 COVID-19 疫苗引发的致命血栓副作用

科学家破解 COVID-19 疫苗引发的致命血栓副作用 腺病毒感染后 VITT 和 VITT 类疾病中抗 PF4 抗体的共同指纹新研究表明，疫苗诱发血栓（VITT）和普通感冒感染引起的类似疾病所涉及的危险的 PF4 抗体具有相同的分子结构，这对未来疫苗开发和疾病管理具有重要意义。弗林德斯大学和全球专家开展的新研究加深了我们对疫苗诱发免疫性血小板减少症和血栓形成（VITT）的认识。在 2021 年COVID-19大流行的高峰期，VITT 被认为是一种与腺病毒载体疫苗（尤其是牛津-阿斯利康疫苗）相关的新病症。研究发现，VITT 是由一种异常危险的血液自身抗体引起的，这种抗体针对一种名为血小板因子 4（或 PF4）的蛋白质。在 2023 年的另一项研究中，来自加拿大、北美、德国和意大利的研究人员描述了一种几乎完全相同的疾病，这种疾病也存在同样的 PF4 抗体，在某些病例中，这种抗体在自然感染腺病毒（普通感冒）后会导致死亡。弗林德斯大学研究人员王晶晶博士和弗林德斯大学教授汤姆-戈登（Tom Gordon）（南澳大利亚州病理学免疫学负责人）于2022年领导了一项先前的研究，破解了PF4抗体的分子密码，并确定了一个与称为IGLV3.21*02的抗体基因有关的遗传风险因素。弗林德斯大学免疫学研究人员 Jing Jing Wang 博士和 Tom Gordon 教授。资料来源：弗林德斯基金会现在，弗林德斯小组与这一国际研究小组合作，发现腺病毒感染相关的 VITT 和传统的腺病毒媒介 VITT 中的 PF4 抗体具有相同的分子指纹或特征。弗林德斯大学研究员王博士是这篇发表在著名的《新英格兰医学杂志》上的新文章的第一作者，他说，这项研究还将对改进疫苗开发产生影响。戈登教授解释说："这些发现使用了弗林德斯大学开发的一种针对血液抗体的全新方法，表明病毒和疫苗结构上有一个共同的触发因子，会引发病理 pF4 抗体。事实上，这些疾病产生致命抗体的途径几乎完全相同，而且具有相似的遗传风险因素。我们的研究结果具有重要的临床意义，即从 VITT 中吸取的经验教训适用于腺病毒（一种普通感冒）感染后血凝的罕见病例，并对疫苗开发产生影响。"编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1056/NEJMc2402592 ... PC版： 手机版：

科学家研制出一劳永逸的病毒疫苗 不再需要无穷无尽的加强针

科学家研制出一劳永逸的病毒疫苗 不再需要无穷无尽的加强针 这种新策略无需制作所有这些不同的疫苗，因为它针对的是病毒基因组的一部分，而这一部分是所有病毒株所共有的。今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文介绍了这种疫苗、它的工作原理以及它在小鼠身上的疗效。UCR 病毒学家兼论文作者荣海i说："关于这种疫苗策略，我想强调的是它的广泛性。它广泛适用于任何数量的病毒，对病毒的任何变种都广泛有效，而且对广泛的人群都是安全的。这可能就是我们一直在寻找的通用疫苗。"新的疫苗策略可能意味着对大多数病毒一劳永逸，而不是每年针对不同病毒株进行无休止的加强针注射。图片来源：Aleya Spielman/加州大学洛杉矶分校健康中心传统上，疫苗含有死病毒或经过改良的活病毒。人体的免疫系统会识别病毒中的一种蛋白质，并产生免疫反应。这种反应会产生攻击病毒的 T 细胞，阻止病毒传播。它还会产生"记忆"B 细胞，训练免疫系统保护您免受未来的攻击。新疫苗也使用一种活的改良病毒。不过，它并不依赖于接种者体内具有这种传统的免疫反应或免疫活性蛋白这也是免疫系统发育不全的婴儿或免疫系统负担过重的疾病患者可以使用这种疫苗的原因。取而代之的是，它依赖于小的沉默 RNA 分子。基于 RNA 的疫苗的机制和功效"宿主人、小鼠、任何被感染的人都会产生小干扰 RNA，作为对病毒感染的免疫反应。这些RNAi会击倒病毒，"论文第一作者、加州大学洛杉矶分校微生物学杰出教授丁守为说。"病毒之所以能成功致病，是因为它们能产生阻止宿主 RNAi 反应的蛋白质。如果我们制造一种突变病毒，使其不能产生抑制 RNAi 的蛋白质，我们就能削弱病毒。它可以复制到某种程度，但随后就会输给宿主的RNAi反应，"丁说。"以这种方式削弱的病毒可以用作疫苗，增强我们的RNAi免疫系统。"当研究人员用一种名为"Nodamura"的小鼠病毒对这一策略进行测试时，他们使用的是缺乏T细胞和B细胞的突变小鼠。他们发现，只需注射一次疫苗，小鼠就能在至少 90 天内免受致命剂量的未修改病毒的侵袭。一些研究表明，小鼠的九天大致相当于人类的一年。适合 6 个月以下婴儿使用的疫苗很少。然而，即使是新生小鼠也会产生小的 RNAi 分子，这就是为什么这种疫苗也能保护它们。加州大学河滨分校现已获得这项 RNAi 疫苗技术的美国专利。2013 年，同一研究团队发表的一篇论文显示，流感感染也会诱导我们产生 RNAi 分子。"这就是为什么我们下一步要利用同样的概念生成流感疫苗，从而保护婴儿。如果我们成功了，他们就不必再依赖母亲的抗体了，"丁说。他们的流感疫苗也很可能以喷雾的形式提供，因为很多人对针头有反感。呼吸道感染是通过鼻子传播的，因此喷雾可能是一种更方便的接种方式。此外，研究人员表示，病毒变异以避开这种疫苗接种策略的可能性很小。"病毒可能会在传统疫苗未针对的区域发生变异。然而，我们正在用数千种小 RNA 针对它们的整个基因组。它们无法逃避。"最终，研究人员相信，他们可以"剪切和粘贴"这种策略，制造出适用于各种病毒的一次性疫苗。有几种众所周知的人类病原体：登革热、SARS、COVID-19，它们背后的病毒都具有类似的特性，新的疫苗同样也应该适用于这些病毒。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：