癌症药物的副产品可能是一种尚未开发的帕金森病治疗方法

癌症药物的副产品可能是一种尚未开发的帕金森病治疗方法 服用药物后，它们会被吸收并分布到身体各处。当药物产生治疗效果后，会被各个器官分解代谢成为被称为代谢物的副产品，这些化合物更容易被排出体外。尽管药物代谢物在血浆中浓度很高，而且可能具有药理活性，但其潜在的治疗作用往往被忽视。然而，西班牙国家研究委员会（CSIC）的一项新研究发现，一种抗癌药物在分解过程中产生的代谢物本身可能具有治疗价值。Rucaparib是一种用于治疗复发性卵巢癌、乳腺癌以及最近的前列腺癌的药物，它被分解成主要代谢物M324，在包括小鼠和人类在内的多个物种中都能检测到这种代谢物。在动物体内，M324 的血浆浓度高于母体药物，并能进入肿瘤细胞；在人体内，代谢物的血浆浓度约为 rucaparib 浓度的 40%。利用四种不同的计算方法，研究人员全面描述了M324的特征，从而预测了鲁卡帕利及其代谢物的潜在"非靶点"。他们确定了这两种药物共有的靶点和两者独有的靶点。为了验证他们的计算结果，研究人员继续在实验室细胞系上进行实验，测试M324是否具有抗癌特性。他们在包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌在内的20种人类癌细胞系中筛选了鲁卡帕利和M324的合成版。在九种细胞系中，结合使用母药及其代谢物比单独使用其中一种化合物更能增强对癌细胞的抑制作用。最大的差异出现在前列腺癌细胞系中，抑制率相差超过 30%。研究人员在前列腺癌细胞系模型中观察到了协同作用而非独立活性，他们想知道这种代谢物本身是否能在另一种细胞环境中发挥作用。他们用从一名帕金森病患者身上获得的诱导多能干细胞（iPSCs）分化出帕金森病多巴胺神经元，然后用M324处理这些神经元。他们发现，这种代谢物能有效减少突触核蛋白的积累。突触核蛋白是一种蛋白质，当它错误折叠成聚集体时，会导致神经炎症、神经变性和细胞死亡。它在遗传学和神经病理学上与帕金森病有关。研究人员说，他们的发现可能会产生重大的临床影响。首先，rucaparib和M324的协同作用可能会影响前列腺癌晚期的临床试验，因为与其他用于这种情况的抗癌药物相比，将这两种药物结合使用可能更有优势。这也可能对药物的安全性和有效性产生影响，值得进一步研究。关于帕金森氏症，研究表明这种代谢物具有药理活性，有可能被重新利用，成为治疗该疾病的一种新方法。研究人员说："总之，我们证明了药物代谢物可能具有与其母体药物不同的多药理作用，这凸显了药物代谢物商业化的重要性，将其纳入临床前研究，并在药物发现和开发过程中对其进行更彻底的表征，以全面了解药物在临床中的作用，并在精准医疗中更好地为患者量身定制药物。"这项研究发表在《细胞化学生物学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家开发出更便宜、更清洁、更环保的氨生产新方法

科学家开发出更便宜、更清洁、更环保的氨生产新方法 这幅图画展示了以锂为媒介将N2转化为氨的过程。图中是在电沉积锂（黑色瓷砖）上发生的一系列反应。在高压下，氮气（添加蓝色块）在锂上发生化学吸附，随后质子化（添加白色块）形成 NHx，最终生成氨气并回收锂。这一循环过程形成了产生氨的催化节奏。这项研究强调了压力和电位在控制固体电解质界面的结构和稳定性以实现氨合成方面的重要性。资料来源：Crystal Price 和 Joseph Gauthier，德克萨斯理工大学；Meenesh Singh，伊利诺伊大学芝加哥分校这一过程被称为锂介导的氨合成，它将氮气和乙醇等供氢流体与带电的锂电极结合在一起。氮原子不会在高温高压下分解氮气分子，而是粘附在锂上，然后与氢结合生成氨分子。该反应可在低温下进行，而且具有再生性，每生产一轮氨，就能恢复原来的材料。"有两个循环会发生。一个是氢源的再生，第二个是锂的再生，"UIC 化学工程副教授辛格说。"由于循环过程的存在，这一反应中充满了交响乐。我们所做的就是以一种更好的方式来理解这种交响乐，并尝试以一种非常有效的方式来调节它，这样我们就能产生共振，使其更快地进行。"辛格实验室在《ACS 应用材料与界面》（ ACS Applied Materials & Interfaces）杂志封面上发表的一篇论文介绍了这一工艺，这是辛格实验室在寻求更清洁的氨方面的最新创新。在此之前，他的研究小组开发出了利用阳光和废水合成这种化学物质的方法，并制造出了一种电气化铜网筛，减少了制造氨气所需的能量。他们的最新研究成果建立在一种并不新奇的反应之上。科学家们对它的了解已有近一个世纪。"基于锂的方法实际上可以在任何有机化学教科书中找到。这是众所周知的。"辛格说。"但是，让这种循环高效、有选择性地运行，从而达到经济上可行的目标，这是我们的贡献"。这些目标包括高能效和低成本。辛格表示，如果规模扩大，该工艺生产氨的成本约为每吨 450 美元，比以前的锂基方法和其他拟议的绿色方法便宜 60%。但是，选择性也很重要，因为许多使氨生产更清洁的尝试最终都产生了大量无用的氢气。辛格小组的研究成果是首批在选择性和能源使用方面达到能源部氨工业化生产标准的成果之一。辛格还表示，该工艺可以在模块化反应器中进行，通过太阳能电池板或其他可再生能源供电，并用空气和水为反应提供原料，可以使该工艺更加绿色环保。该工艺还有助于实现另一个能源目标将氢用作燃料。实现这一目标一直受制于运输高可燃性液体的困难。"产生氢气、运输氢气并将氢气输送到氢气泵站，然后将氢气输送到汽车，这非常危险，"辛格说。"氨可以作为氢的载体。它的运输成本很低，而且很安全，在目的地可以把氨转化回氢。"目前，科学家们正与通用氨公司（General Ammonia Co.UIC）的技术管理办公室已为该工艺申请了专利。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

Ozempic与罕见的"眼中风"风险增加7倍有关

Ozempic与罕见的"眼中风"风险增加7倍有关 由马萨诸塞州眼耳医院（Mass Eye and Ear）领导的新研究发现，使用semaglutide与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）或"眼中风"有关，这种病变可导致视力突然丧失。马萨诸塞州眼耳科医院神经眼科服务主任、哈佛大学医学院西蒙斯-莱塞尔眼科教授、该研究的资深作者约瑟夫-里佐医学博士说："这些药物的使用在整个工业化国家呈爆炸式增长，它们在许多方面带来了非常显著的益处，但患者与医生之间今后的讨论应将非结缔组织视网膜视网膜病变列为潜在风险。"非动脉炎是一种相对罕见的疾病，是由于视神经的血液循环受损（即疾病名称中的"缺血性"）引起的，视神经负责将信息从眼睛传输到大脑。之所以称为"非动脉炎性"，是因为血流减少与真正的血管炎症（如动脉炎）无关。前部"指的是视神经的最前部，即视神经与眼睛的交汇处，而"视神经病变"则是因为它会导致视神经损伤，从而导致突然、无痛的视力丧失。严重的非结节性视网膜炎可导致失明。目前还没有治疗这种疾病的方法。眼部解剖以及前部缺血性视神经病变（AION）与健康视力的临床表现比较引起非结节性视网膜炎的确切机制尚不清楚。目前已知的是，糖尿病、高血压和睡眠呼吸暂停患者更容易出现这种情况。研究人员注意到，服用塞马鲁肽的患者中，因非内视性视网膜炎导致视力下降的人数有所增加，因此他们开展了一项回顾性研究，以调查两者之间是否存在联系。塞马鲁肽能模拟一种名为胰高血糖素样肽 1（GLP-1）的天然激素。它能与体内的 GLP-1 受体连接，降低血糖水平，让人感觉更饱，不那么饿。研究人员研究了2017年12月至2023年11月期间神经眼科医生（专门治疗与神经系统疾病有关的视力问题的医生）接诊的16827名大众眼科和耳科患者的数据。平均年龄为 47 岁，52% 为女性。患者被分为2型糖尿病患者和超重或肥胖患者。然后，这两组患者又被进一步分为开了semaglutide或非GLP-1药物来治疗各自病情的患者。所有参与者均无NAION病史。倾向匹配是一种统计匹配技术，它试图通过考虑预测接受治疗的协变量来估计治疗效果。性别、年龄、高血压、2 型糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、高血脂和冠状动脉疾病等因素均已考虑在内。Ozempic 和 Wegovy 作为治疗糖尿病和减肥的药物在全球广受欢迎在 710 名 2 型糖尿病参试者中，194 名参试者服用了塞马鲁肽，516 名参试者服用了非 GLP-1 抗糖尿病药物。研究人员发现，服用塞马鲁肽的患者发生了17例非内视性视网膜病变，而服用非GLP-1药物的患者发生了6例非内视性视网膜病变。在三年的时间里，服用塞马鲁肽组的非内视性视网膜病变累积发生率为 8.9%，而未服用 GLP-1 组为 1.8%。这些研究结果表明，服用塞马鲁肽的2型糖尿病患者被诊断为NAION的几率要高出四倍。在 979 名超重或肥胖的参与者中，361 人被处方服用了塞马鲁肽，618 人被处方服用了非 GLP-1 减肥药物。在这些患者中，处方为塞马鲁肽的患者发生了20例NAION事件，而处方为非GLP-1的患者发生了3例NAION事件。在三年的时间里，非内视网膜视网膜病变的累积发病率在服用塞马鲁肽的组别中为6.7%，在未服用GLP-1的组别中为0.8%，这意味着他们患上非内视网膜视网膜病变的几率要高出七倍。这项研究也有局限性。所有参与者都在麻省眼耳科医院就诊，该院收治了大量罕见眼病患者。他们大多是白人，而且在研究期间，NAION 病例的数量相对较少。此外，研究人员还无法确定参与者是否真正拿到了处方，或者是开始服用塞马鲁肽后又停止了服用。此外，由于这是一项观察性研究，研究人员不能说塞马鲁肽会导致罹患非内视性视网膜炎的风险增加，只是说数据表明两者之间存在关联。要评估因果关系，还需要进一步的研究。Rizzo说："我们的研究结果应该被看作是有意义的，但只是暂时性的，因为未来的研究还需要在更大范围、更多样化的人群中研究这些问题。这是我们以前所不知道的信息，它应该被纳入患者与医生之间的讨论中，尤其是当患者有其他已知的视神经问题（如青光眼），或者由于其他原因导致原有的视力严重下降时。"该研究发表在《美国医学会眼科杂志》上。 ... PC版： 手机版：

研究人员开发出新型胰岛素给药方法 舌下口服滴剂可取代注射剂

研究人员开发出新型胰岛素给药方法 舌下口服滴剂可取代注射剂 糖尿病的特征之一是无法产生足够的胰岛素来调节血糖水平。1 型糖尿病患者和许多 2 型糖尿病患者每天需要注射几次胰岛素，通常是通过皮下注射。皮下注射不仅不舒服，病人也很难坚持，还可能造成生物垃圾。目前正在开发创伤较小的方法，并取得了不同程度的成功。实验性技术包括可控植入物或直接通过皮肤给药的超声波贴片，但主要的研究方向是口服胰岛素给药。毕竟，口服药物简单、无痛，而且许多人每天都在服用。但是，这也有一些问题。胰岛素是一种脆弱的分子，无法通过胃部到达肠道，在肠道中被血液吸收。将胰岛素封装在不同的材料中可能会有所帮助，甚至制作胶囊将胰岛素注入肠道内壁，但这样做意味着胰岛素首先要经过肝脏代谢，这会改变胰岛素的结构。在新的研究中，加拿大皇家哥伦比亚大学的研究小组开发了一种新的系统，它仍然可以被称为口服胰岛素。但它不是吞服，而是以滴剂的形式置于舌下。这种方法被称为舌下给药，适用于在胃部无法存活的药物。它之所以有效，是因为舌下组织含有大量毛细血管，能让药物迅速扩散到血液中。通常，这种方法对胰岛素不起作用，因为胰岛素是一种大分子，不容易穿过细胞。因此，研究小组将胰岛素与一种由鱼类副产品制成的细胞穿透肽（CPP）配对，使细胞更加多孔。"可以把它想象成一个向导，帮助胰岛素穿过迷宫，快速到达血液中，"这项研究的研究员吴嘉敏博士说。"这个向导能找到最佳路线，让胰岛素更容易到达它需要去的地方。研究小组在小鼠身上测试了这种技术。当胰岛素与CPP配对时，胰岛素能成功进入血液，控制血糖水平的效果与注射胰岛素差不多。如果没有引导肽，胰岛素往往会卡在口腔内壁上。目前，研究人员正在努力向商业合作伙伴授权这项技术。最近在《控释》杂志上发表的两篇论文对该系统进行了描述。 ... PC版： 手机版：

MIT新模型可以快速识别和确定不应同时服用的药物

MIT新模型可以快速识别和确定不应同时服用的药物 麻省理工学院和其他研究人员开发了一种多管齐下的策略，以识别不同药物所使用的转运体。他们的方法同时利用了组织模型和机器学习算法，已经发现一种常用抗生素和一种血液稀释剂会相互干扰。资料来源：麻省理工学院，何塞-路易斯-奥利瓦雷斯麻省理工学院、布里格姆妇女医院和杜克大学的研究人员现已开发出一种多管齐下的策略，用于识别不同药物所使用的转运体。他们的方法同时利用了组织模型和机器学习算法，已经发现一种常用抗生素和一种血液稀释剂会相互干扰。"建立吸收模型的挑战之一是药物会受到不同转运体的影响。"麻省理工学院机械工程副教授、布里格姆妇女医院胃肠病学家、该研究的资深作者乔瓦尼-特拉韦索（Giovanni Traverso）说："这项研究的目的在于我们如何模拟这些相互作用，这可以帮助我们使药物更安全、更有效，并预测到目前为止可能难以预测的潜在毒性。"更多地了解哪些转运体有助于药物通过消化道，还有助于药物开发人员通过添加辅料来增强药物与转运体的相互作用，从而提高新药的可吸收性。麻省理工学院前博士后史云华和丹尼尔-雷克是这项研究的主要作者，他们的研究成果最近发表在《自然-生物医学工程》杂志上。药物运输先前的研究已经确定了消化道中帮助药物通过肠粘膜的几种转运体。其中最常用的三种是 BCRP、MRP2 和 PgP，它们也是新研究的重点。在这项研究中，特拉韦索和他的同事采用了他们在2020年开发的一种组织模型来测量特定药物的吸收性。这种实验装置基于在实验室培育的猪肠组织，可用于将组织系统地暴露在不同的药物配方中，并测量它们的吸收情况。为了研究单个转运体在组织中的作用，研究人员使用名为siRNA的短RNA来敲除每个转运体的表达。在每个组织切片中，他们敲除了不同的转运体组合，从而研究了每种转运体如何与多种不同药物相互作用。"有几条路可以让药物通过组织，但你不知道是哪一条路。我们可以分别关闭这几条路，以便弄清楚，如果我们关闭了这条路，药物还能通过吗？如果答案是肯定的，那么它就没有使用那条路，"特拉韦索说。研究人员使用该系统测试了 23 种常用药物，从而确定了每种药物使用的转运体。然后，他们根据这些数据以及来自几个药物数据库的数据训练了一个机器学习模型。根据药物化学结构之间的相似性，该模型学会了预测哪些药物会与哪些转运体发生相互作用。利用这一模型，研究人员分析了一组新的 28 种常用药物以及 1595 种实验药物。这一筛选得出了近 200 万个潜在药物相互作用的预测结果。其中包括预测抗生素强力霉素可能与常用的血液稀释剂华法林发生相互作用。多西环素还被预测会与治疗心力衰竭的地高辛、抗癫痫药物左乙拉西坦和免疫抑制剂他克莫司发生相互作用。确定相互作用为了验证这些预测，研究人员研究了约 50 名患者的数据，这些患者在被处方强力霉素时已经服用了这三种药物中的一种。这些数据来自马萨诸塞州总医院和布里格姆妇女医院的病人数据库，数据显示，当给已经服用华法林的病人服用强力霉素时，病人血液中的华法林水平会升高，然后在停止服用强力霉素后又会下降。这些数据还证实了模型的预测，即多西环素的吸收会受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫司的影响。此前，只有他克莫司一种药物被怀疑会与强力霉素发生相互作用。特拉韦索说："这些都是常用药物，我们是第一个使用这种加速的硅学和体外模型来预测这种相互作用的人。这种方法让你有能力了解同时使用这些药物的潜在安全影响"。除了识别已在使用的药物之间可能存在的相互作用，这种方法还可应用于正在研发的药物。利用这项技术，药物开发人员可以调整新药分子的配方，以防止与其他药物发生相互作用或提高其可吸收性。Vivtex 是麻省理工学院前博士后托马斯-冯-埃拉赫（Thomas von Erlach）、麻省理工学院研究所教授罗伯特-朗格（Robert Langer）和特拉韦索（Traverso）于 2018 年共同创立的一家生物技术公司，旨在开发新型口服给药系统。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂 信使核糖核酸（mRNA）包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA，因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此，它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物，成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特（Daniel Siegwart）说："有朝一日，这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗，而不是经常去医院或门诊输液，这将大大提高他们的生活质量。"在 mRNA 研究取得最新进展的同时，利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过，大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质，直接用于细胞内，或者间接触发细胞通路，如基因编辑所需的通路。在目前的研究中，研究人员采取了一种不同的方法，重点是让这些重要的蛋白质离开细胞，以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。在细胞内，信号肽（SPs）就像"隐喻的运输标签"（研究人员的术语），引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部，而另一些信号肽（称为分泌型信号肽）则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此，研究人员假设，可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中，使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。他们分离出了一段mRNA，该mRNA能产生由因子VII（一种参与凝血的蛋白质）衍生的分泌型SP。然后，他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上，这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质：mCherry（一种荧光蛋白，可提供是否从细胞中分泌的视觉线索）、红细胞生成素（一种参与造血的人类蛋白质）、etanercept（一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质）和抗 PD-L1 （另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质）。在实验室中，当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时，细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病，当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时，它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时，肿瘤生长明显减少，小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。研究人员说，利用他们的信号肽工程核酸设计（SEND）让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质，可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效，并有助于克服与之相关的副作用。他们说，利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 ... PC版： 手机版：