科学家可能发现了乙型肝炎病毒（HBV）的致命弱点

科学家可能发现了乙型肝炎病毒（HBV）的致命弱点 乙型肝炎病毒（HBV）微小、危险、传染性强。它慢性感染约 2.96 亿人，每年夺走约 100 万人的生命。这种难以捉摸的病毒主要针对肝脏，在导致肝硬化或癌症之前往往没有任何症状。大多数治疗方法都试图抑制病毒的聚合酶（pol）蛋白。但这些治疗都是终身性的，无法根治。现在，洛克菲勒大学查尔斯-M-赖斯实验室的研究人员揭示了前所未见的机制，这可能会带来治疗乙型肝炎病毒的新方法。他们在《细胞》（Cell）杂志上发表了这一研究成果。"目前的抑制剂可以减轻感染，但无法根除感染，"莱斯大学病毒学和传染病实验室研究助理教授、论文资深作者比尔-施耐德（Bill Schneider）说。"基础科学可以提供新的见解，并带来不同的策略。这就是我们重新回到绘图板上，进一步了解这种病毒的原因"。HBV 基因组异常保守，超过一半的基因组包含重叠阅读框架，即核苷酸编码多种蛋白质的区域。由于其中一个阅读框架内的单个突变会导致另一个阅读框架发生变化，因此病毒必须严格控制这些错综复杂的区域，以防止潜在的灾难性影响。然而，HBV 显然有足够的灵活性来适应新的环境和宿主。施耐德说："它在人类中是一种非常成功的病毒，它的近亲会感染各种鸟类和哺乳动物。"人们对 HBV 如何在基因的刚性和灵活性之间取得微妙的平衡一直知之甚少，因为这些重叠的框架很难区分开来。它们的集体作用掩盖了单个蛋白质的机制。在 HBV 复制过程中发挥重要作用的 pol 蛋白一直是研究人员关注的焦点。它是一种多用途分子，其重要性体现在它的体积上；它比其他病毒蛋白大得多，包裹着三分之二的 HBV 循环基因组，与其他三种蛋白共享一个重叠阅读框。为了更好地了解其动态成分，莱斯的研究小组采用了他们去年开发的一种新方法，将RNA送入培养细胞以产生病毒DNA、蛋白质和其他产物。这种方法使他们能够解除或分离重叠阅读框中蛋白质的功能，从而更清楚地了解 Pol。"想象一下，两张不同文字的透明纸叠在一起。如果你能取下其中的一张，就会更容易阅读，"施耐德说。"这就是我们的 RNA 传输系统所能做到的。"接下来，他们使用了深度突变扫描一种可以揭示数以万计的蛋白质变体的机制和行为的高通量方法。他们利用这种方法测试了 pol 蛋白质中几乎所有可能的变体，并了解了它对每种变化的反应。他们的第一个意外发现是，Pol 蛋白的末端对名为脯氨酸的氨基酸有严格要求。核糖体是制造蛋白质的分子机器，它沿着信使 RNA 分子的长度行进，并将代码翻译成氨基酸链。连续出现多个脯氨酸会让核糖体停滞不前。当核糖体停在代码中的某个特定位置时，就会暂时阻止翻译。果然，他们发现，制造 pol 蛋白的核糖体在末端前就停止了，蛋白质被拴在核糖体上，就像气球拴在孩子的手上一样，"它就是不肯放手。"研究认为，这种停滞可能使蛋白质有时间正确折叠以完成其工作，更重要的是，增加了它与正确的 RNA（即编码它的 RNA）结合的机会。只有这样，蛋白质才会被释放出来。人们早就知道，pol 蛋白更喜欢反向转录它所来自的 RNA（称为顺式偏好），而不是寻找另一种 RNA 进行复制，但它是如何通过核糖体停滞来实现这一点的，直到现在人们还不得而知。这一过程可能是 pol 蛋白只传播经过验证的 RNA 的一种方式这也是"如果坏了，就不要复制"的一个例子。也可能是为了提高效率。他说："Pol 蛋白的制造数量并不多，因此病毒希望确保当制造出一种蛋白时，它能发挥其作用。系链机制的顺式选择可能有助于确保蛋白质不会在细胞中四处游荡，寻找其同源的 RNA。这是一个更有效的过程。"在下一阶段的研究中，他们将探索如何操纵 pol 的顺式偏好。一旦了解了一种机制，就有能力扰乱它，并找出后果是什么。一种方法是通过突变引发暂停的脯氨酸来防止核糖体停滞。这可能会抑制病毒，并使病毒更难产生抗药性。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1016/j.cell.2024.04.008 ... PC版： 手机版：

科学家正尝试将水熊虫蛋白植入人类细胞

科学家正尝试将水熊虫蛋白植入人类细胞 怀俄明大学的研究人员领导的一项新研究发现，在人体细胞中表达关键的水熊虫蛋白会减缓新陈代谢，这为了解这些难以被杀死的无脊椎动物如何在最极端的条件下生存提供了重要的启示。研究小组重点研究了一种名为CAHS D的特殊蛋白质，众所周知，这种蛋白质可以防止极端干燥（脱水）。通过各种方法，研究人员展示了 CAHS D 在受到压力时如何转变成凝胶状，从而保护分子并防止干燥。研究人员在发表的论文中写道："这项研究深入揭示了水熊虫以及其他潜在的耐干燥生物是如何利用生物分子凝结在干燥环境中存活下来的。除了应激耐受性，我们的研究结果还提供了一条途径，可以围绕诱导细胞甚至整个生物体的生物稳态来开发技术，从而延缓衰老并增强储存和稳定性。"迟发型生物已经证明，它们可以在酷热和严寒的环境中生存，可以在对人类致命的高辐射环境中生存，也可以在长期缺水的环境中生存水通常是生命的必需品。它们甚至可以在太空中生存。先前的研究揭示了水熊虫历经数亿年积累起来的令人印象深刻的生存技巧。从根本上说，在 CAHS D 的帮助下，它们非常善于减缓生命进程，而这对人类细胞也可能有用。怀俄明大学的分子生物学家西尔维娅-桑切斯-马丁内斯说："令人惊讶的是，当我们将这些蛋白质引入人体细胞时，它们会凝胶化，减缓新陈代谢，就像在水熊虫体内一样。当把含有这些蛋白质的人类细胞置于生物静止状态时，它们会变得更能抵抗压力，从而把水熊虫的一些能力赋予人类细胞。"在未来的某一天，我们也许能找到方法，将这种惊人的水熊虫复原力传递给我们自己的细胞和组织，从而有可能减缓生物衰老，并有助于在低温条件下安全储存细胞的治疗，例如器官移植。要利用这种能力的转移，还需要大量的进一步研究，目前已经在进行一些研究，探讨水熊虫蛋白能否稳定用于治疗遗传疾病的重要血液制品。早期迹象表明，在多个领域，包括当环境压力存在时，这种蛋白质会被智能地激活，而当环境压力不存在时，这种蛋白质又会失活。怀俄明大学分子生物学家托马斯-布斯比（Thomas Boothby）说："当压力得到缓解时，水熊虫凝胶就会溶解，人体细胞就会恢复正常的新陈代谢。"这项研究发表在《蛋白质科学》上。 ... PC版： 手机版：

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱 沿纵轴切开并从上方观察的人类中心粒模型。图片来源：© CentrioleLab这种细胞器对细胞骨架的组织至关重要，在功能障碍的情况下与某些癌症、脑部疾病或视网膜疾病有关。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上 的研究成果阐明了中心粒组装的复杂性。它还为研究其他细胞器开辟了许多新途径。细胞器的形成是按照连续的蛋白质招募事件的精确序列进行的。通过实时观察这种组装过程，可以更好地了解这些蛋白质在细胞器结构或功能中的作用。然而，要获得具有足够分辨率的视频序列来分辨如此复杂的显微元件，却面临着许多技术限制。为更好地观察细胞而充气中心粒尤其如此，这个尺寸不到 500 纳米（千分之五毫米）的细胞器由大约 100 种不同的蛋白质组成，分为六个亚结构域。直到几年前，人们还无法看到中心粒结构的细节。联合国大学理学院分子和细胞生物学系联合研究主任保罗-吉夏尔（Paul Guichard）和维吉妮-哈梅尔（Virginie Hamel）的实验室利用膨胀显微镜技术改变了这一局面。这项尖端技术可以使细胞及其成分在不变形的情况下逐渐膨胀，这样就可以使用传统显微镜以极高的分辨率对它们进行观察。以如此高的分辨率获取中心粒图像可以确定蛋白质在特定时间的确切位置，但却无法提供关于亚结构域或单个蛋白质出现顺序的信息。该研究的第一作者、前联合国工程师学会研究和教学人员 Marine Laporte 利用膨胀显微镜分析了一千多个中心粒在不同生长阶段的六个结构域中 24 种蛋白质的位置。重组图片，让它们运转起来"在这项非常繁琐的工作之后，我们进行了伪时间运动学重建。换句话说，我们能够将中心粒生物发生过程中随机拍摄的数千张图像按时间顺序排列起来，利用我们开发的计算机分析方法重建中心粒亚结构形成的各个阶段，"这项研究的共同负责人维吉妮-哈梅尔解释说。这种独特的方法结合了极高分辨率的膨胀显微镜和运动学重建，使我们能够首次建立人类中心粒的 4D 组装模型。保罗-吉夏尔总结说："我们的工作不仅加深了我们对中心粒形成的理解，还为细胞和分子生物学开辟了令人难以置信的前景，因为这种方法可以应用于其他大分子和细胞结构，研究它们在空间和时间维度上的组装。"编译自/scitechdaily ... PC版： 手机版：

科学家发现光合作用的原子级秘密

科学家发现光合作用的原子级秘密 了解光合蛋白质的生产论文的共同作者、研究小组组长迈克尔-韦伯斯特（Michael Webster）博士说："叶绿体基因的转录是制造光合蛋白的基本步骤，光合蛋白为植物提供生长所需的能量。我们希望通过更好地了解这一过程在详细的分子水平上能够帮助研究人员开发出光合作用更强的植物。这项工作最重要的成果是创建了一个有用的资源。研究人员可以下载我们的叶绿体聚合酶原子模型，并利用它提出自己关于叶绿体聚合酶如何发挥作用的假设，以及检验这些假设的实验策略。"光合作用是在叶绿体内进行的，叶绿体是植物细胞内的一个小区块，它含有自己的基因组，反映了叶绿体在被植物吞噬和合并之前曾是自由生活的光合细菌。看到植物叶绿体中转录光合基因的聚合酶分子。用电子显微镜收集到的单个分子图像经过分类和排列，揭示了蛋白质复合体结构架构的细节。资料来源：迈克尔-韦伯斯特和伊斯卡-普拉马尼克约翰-英纳斯中心的韦伯斯特小组研究植物如何制造光合蛋白，光合蛋白是实现这一优雅化学反应的分子机器，它将大气中的二氧化碳和水转化为单糖，并产生氧气作为副产品。蛋白质生产的第一阶段是转录，通过读取基因产生"信使RNA"。转录过程由一种名为 RNA 聚合酶的酶完成。叶绿体 RNA 聚合酶的复杂性50 年前，人们发现叶绿体中含有自己独特的 RNA 聚合酶。从那时起，科学家们就对这种酶的复杂程度感到惊讶。它比它的祖先细菌 RNA 聚合酶有更多的亚基，甚至比人类的 RNA 聚合酶还要大。韦伯斯特小组希望了解为什么叶绿体具有如此复杂的 RNA 聚合酶。为此，他们需要对叶绿体 RNA 聚合酶的结构构造进行可视化。研究小组使用一种称为低温电子显微镜（cryo-EM）的方法，对从白芥子植物中纯化的叶绿体RNA聚合酶样本进行成像。原子级分析的启示通过处理这些图像，他们建立了一个包含分子复合体中 5 万多个原子位置的模型。RNA 聚合酶复合体由 21 个亚基组成，分别在核基因组和叶绿体基因组中编码。研究人员对这一结构进行了仔细分析，从而开始解释这些元件的功能。这个模型让他们确定了一种蛋白质，它能在DNA转录过程中与DNA相互作用，并引导DNA进入酶的活性位点。另一种成分可以与正在产生的 mRNA 相互作用，从而在 mRNA 转化为蛋白质之前保护它不被蛋白质降解。韦伯斯特博士说："我们知道叶绿体 RNA 聚合酶的每一个组成部分都起着至关重要的作用，因为缺少其中任何一个组成部分的植物都不能制造光合蛋白质，因此也就不能变绿。我们正在仔细研究原子模型，以确定装配的 21 个组件中每个组件的作用。"第一作者Ángel Vergara-Cruces博士说："现在我们有了一个结构模型，下一步就是确认叶绿体转录蛋白的作用。通过揭示叶绿体转录的机制，我们的研究有助于深入了解叶绿体在植物生长、适应和应对环境条件中的作用。"共同第一作者伊斯卡-普拉马尼克（Ishika Pramanick）博士说："从极具挑战性的蛋白质纯化开始，到为这一巨大复杂的蛋白质拍摄令人惊叹的低温电子显微镜图像，再到最终看到我们的工作成果的印刷版本，在这一非凡的工作历程中有许多令人惊喜的时刻。"韦伯斯特博士总结道："高温、干旱和盐度限制了植物进行光合作用的能力。面对环境压力仍能可靠地生产光合蛋白的植物可能会以不同的方式控制叶绿体转录。我们期待看到我们的研究成果被用于开发更强健作物的重要工作中。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞 艺术家们利用显微镜图像和图形渲染，展示了一个能够感知定向化学线索并自我组织响应的最小合成细胞。图片来源：约翰-霍普金斯大学医学院井上实验室，由 Shiva Razavi 和 Turhan Pathan 创作，经编辑了解对称性破坏细胞运动之前的一个步骤是打破对称，当细胞分子最初对称排列时，通常在受到刺激后重组为不对称的模式或形状。这类似于迁徙的鸟类在对阳光或地标等环境指南针做出反应时转变为新的队形，从而打破对称。在微观层面上，免疫细胞会感知集中在感染部位的化学信号，并打破对称，穿过血管壁到达受感染的组织。当细胞打破对称性时，它们会转变为极化和不对称结构，为向目标移动做好准备。"对称性破缺的概念对生命至关重要，影响着生物学、物理学和宇宙学等多个领域，"在约翰-霍普金斯大学攻读研究生时领导这项研究的希瓦-拉扎维（Shiva Razavi）博士说，他在约翰霍普金斯大学攻读研究生时领导了这项研究，现在是麻省理工学院的博士后研究员。"了解对称性破缺是解开生物学基本原理和发现如何利用这些信息来设计治疗方法的关键。"长期以来，人们一直认为找到在合成细胞中模仿和控制对称性破坏的方法对于了解细胞如何检测其化学环境并重新排列其化学轮廓和形状至关重要。在这项研究中，科学家们创造了一个带有双层膜的巨大囊泡一个由磷脂、纯化蛋白质、盐和提供能量的 ATP 组成的裸体简化合成细胞或原细胞。原细胞呈球形，因此被昵称为"泡泡"。在实验中，科学家们成功地设计出了具有化学感应能力的原细胞，它能促使细胞打破对称性，从一个近乎完美的球体变成一个凹凸不平的形状。研究人员说，该系统专门设计用于模仿免疫反应的第一步，能够根据中性粒细胞感知到的周围蛋白质发出攻击病菌的信号。拉扎维说："我们的研究展示了类细胞实体如何能够感知外部化学线索的方向，模拟生物体内的条件。通过从零开始构建类细胞结构，我们可以更好地识别和理解细胞以最简化的形式打破对称性所需的基本组成部分。"给药领域的未来应用科学家们说，有朝一日，化学传感可用于体内靶向给药。约翰-霍普金斯大学医学院细胞生物学教授、细胞动力学中心主任、资深作者井上隆成（Takanari Inoue）博士说："我们的想法是，可以把任何你想要的东西蛋白质、RNA、DNA、染料或小分子打包到这些气泡中，利用化学传感告诉细胞该去哪里，然后让细胞在预定目标附近破裂，这样药物就能被释放出来。"为了激活囊泡的化学感应能力，研究人员在合成细胞中植入了两种作为分子开关的蛋白质FKBP和FRB。蛋白质 FKBP 被置于细胞中心，而 FRB 则被置于细胞膜上。当科学家们在气泡细胞外引入一种化学物质雷帕霉素时，FKBP就会移动到细胞膜上与FRB结合，从而引发一种叫做肌动蛋白聚合的过程，也就是合成细胞骨架的重组。在原细胞内部，化学反应产生了由肌动蛋白组成的杆状结构，对细胞膜施加压力，使其弯曲。研究人员使用了一种名为共聚焦显微镜的专门快速三维成像技术来记录原细胞的化学感应能力；他们必须以每15到30秒一帧的速度快速记录图像，因为原细胞会对化学信号做出快速反应。下一步，研究人员的目标是让这些合成细胞具备向所需目标移动的能力。最终，研究人员希望设计出的合成细胞能在靶向药物输送、环境传感以及其他需要精确移动和对刺激做出反应的领域中发挥重要的潜在应用。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现制作良好植物性蛋白质的“终极方法”

科学家发现制作良好植物性蛋白质的“终极方法” 人们普遍认为，减少肉类和奶酪的消费，转而食用植物食品是有益的。然而，当我们在超市的冷藏区面对传统的动物性食品和环保的替代蛋白质之间做出选择时，我们并不总是做出具有环保意识的选择。尽管现在很多植物性食品都有很好的风味，但往往缺乏"正确"的口感。此外，一些植物蛋白替代品在加工过程中会消耗资源，因此并不具有可持续性。但是，如果有可能制造出可持续的、富含蛋白质且口感适宜的食品呢？哥本哈根大学的最新研究为这一设想提供了动力。关键是什么？蓝绿藻。这种蓝绿藻并不是夏天在海中成为毒汤的那种臭名昭著的蓝绿藻，而是无毒的蓝绿藻。在玻璃管中培养微藻的封闭式光生物反应器。图片来源：IGV 生物技术公司，CC BY-SA 3.0 DEED"蓝绿藻是一种活的生物体，我们已经能够让它们产生一种它们无法自然产生的蛋白质。尤其令人兴奋的是，这种蛋白质是以纤维状形成的，有点像肉类纤维。"食品科学系的 Poul Erik Jensen 教授说："我们有可能将这些纤维用于植物性肉类、奶酪或其他一些我们追求特殊口感的新型食品中。"在一项新的研究中，詹森和哥本哈根大学等机构的研究人员表明，通过将外来基因插入蓝藻，蓝藻可以作为新蛋白质的宿主生物。在蓝藻体内，这种蛋白质以细线或纳米纤维的形式组织起来。最少的加工 - 最大的可持续性全世界的科学家都把蓝藻和其他微藻作为潜在的替代食品。部分原因是蓝藻和其他微藻与植物一样，通过光合作用生长，部分原因是它们本身含有大量蛋白质和有益健康的多不饱和脂肪酸。"能够操纵一个活的生物体生产出一种新型蛋白质，并将其自身组织成线，这种程度是很少见的，而且非常有前途。此外，由于蓝藻依靠水、大气中的二氧化碳和太阳光生存，因此它是一种很容易持续生长的生物。这项成果赋予蓝藻作为可持续原料的更大潜力，"专门从事植物性食品和植物生物化学研究的普尔-埃里克-延森（Poul Erik Jensen）热情洋溢地说道。世界各地的许多研究人员都在努力为植物性食品（如豌豆和大豆）开发富含蛋白质的质地增强剂。然而，这需要大量的加工过程，因为需要将种子磨碎并从中提取蛋白质，以获得足够高的蛋白质浓度。"如果我们能在食品中利用整个蓝藻，而不仅仅是蛋白质纤维，就能最大限度地减少所需的加工量。"詹森说："在食品研究中，我们力求避免过多的加工，因为这不仅会影响食材的营养价值，还会消耗大量能源。"“明天的牛”教授强调说，从蓝藻开始生产蛋白质链还需要相当长的时间。首先，研究人员需要弄清楚如何优化蓝藻蛋白质纤维的生产。但詹森对此持乐观态度："我们需要对这些生物进行改良，以生产更多的蛋白质纤维，同时'劫持'蓝藻为我们工作。这有点像我们劫持奶牛为我们生产大量牛奶。只不过在这里，我们避免了任何有关动物福利的伦理考虑。我们不会在明天就达到目标，因为我们必须学会解决生物体内的一些新陈代谢难题。但我们已经在这个过程中了，我相信我们一定能成功，如果是这样，这就是制造蛋白质的终极方法。"一些国家已经开始工业化种植螺旋藻等蓝藻，主要用于健康食品。生产通常在露天下的“赛道池塘”中进行，或在光生物反应器室中进行，生物在玻璃管中生长。詹森认为，丹麦是建立"微藻工厂"生产加工蓝藻的理想之地。丹麦拥有具备适当技能的生物技术公司和高效的农业部门。"丹麦农业原则上可以生产蓝藻和其他微藻，就像今天生产乳制品一样。可以每天收获或挤出一部分细胞作为新鲜的生物质。通过浓缩蓝藻细胞，你可以得到一种看起来像香蒜酱，但含有蛋白质链的东西。只需极少的加工，它就可以直接加入食品中。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：